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逆ドラッグデザイン法の確立とポリグルタミン病分子治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 26713030
研究種目

若手研究(A)

配分区分一部基金
研究分野 神経内科学
研究機関大阪大学 (2016-2017)
京都大学 (2014-2015)

研究代表者

武内 敏秀  大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (70600120)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
23,660千円 (直接経費: 18,200千円、間接経費: 5,460千円)
2016年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2015年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円)
2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
キーワードポリグルタミン病 / 分子シャペロン / エクソソーム / 脳内送達 / 凝集阻害化合物 / 脳内移行性キャリア / 血液脳関門 / ドラッグデザイン
研究成果の概要

アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患は、いずれも有効な治療法に乏しい難病である。本研究では、神経変性疾患の一種であるポリグルタミン病に対し、凝集形成抑制による治療法開発を行い、以下の3つの成果を得た。(1)ポリグルタミンタンパク質と凝集阻害化合物の結合様式を明らかにした。(2)分子シャペロンがエクソソームと呼ばれる細胞外小胞を介して細胞間伝播し、神経変性を抑制する機序を明らかにした。(3)薬物を効率的に脳内に送達するためのキャリア分子を開発した。以上の結果は、ポリグルタミン病ならびに神経変性疾患に対する治療法開発に有用な知見を提供するものである。

報告書

(5件)
  • 2017 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 2014 実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて 2017 2016 2015 2014

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 2件、 査読あり 10件、 謝辞記載あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 4件、 招待講演 5件) 図書 (2件) 産業財産権 (5件) (うち外国 2件)

  • [雑誌論文] Cytosolic Antibody Delivery by Lipid-sensitive Endosomolytic Peptide2017

    • 著者名/発表者名
      Misao Akishiba, Toshihide Takeuchi, Yoshimasa Kawaguchi, Kentarou Sakamoto, Hao-Hsin Yu, Ikuhiko Nakase, Tomoka Takatani-Nakase, Fatemeh Madani, Astrid Graslund, Shiroh Futaki
    • 雑誌名

      Nature Chemistry

      巻: in press 号: 8 ページ: 751-761

    • DOI

      10.1038/nchem.2779

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Protein Misfolding and Aggregation as a Therapeutic Target for Polyglutamine Diseases2017

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi Toshihide、Nagai Yoshitaka
    • 雑誌名

      Brain Sci.

      巻: 7 号: 10 ページ: 128-128

    • DOI

      10.3390/brainsci7100128

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Calmodulin EF-hand peptides as Ca2+ -switchable recognition tags2017

    • 著者名/発表者名
      Oku A, Imanishi M, Noshiro D, Murayama T, Takeuchi T, Nakase I, Futaki S.
    • 雑誌名

      Biopolymers

      巻: in press 号: 1

    • DOI

      10.1002/bip.22937

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Syndecan-4 Is a Receptor for Clathrin-Mediated Endocytosis of Arginine-Rich Cell-Penetrating Peptides2016

    • 著者名/発表者名
      Yoshimasa Kawaguchi, Toshihide Takeuchi, Keiko Kuwata, Junya Chiba, Yasumaru Hatanaka, Ikuhiko Nakase, Shiroh Futaki
    • 雑誌名

      Bioconjugate Chemistry

      巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1119-1130

    • DOI

      10.1021/acs.bioconjchem.6b00082

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Relating Structure and Internalization for ROMP-Based Protein Mimics.2016

    • 著者名/発表者名
      Backlund CM, Takeuchi T, Futaki S, Tew GN.
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta

      巻: 1858 号: 7 ページ: 1443-1450

    • DOI

      10.1016/j.bbamem.2016.03.024

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Current Understanding of Direct Translocation of Arginine-Rich Cell-Penetrating Peptides and Its Internalization Mechanisms2016

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi T, Futaki S.
    • 雑誌名

      CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 64 号: 10 ページ: 1431-1437

    • DOI

      10.1248/cpb.c16-00505

    • NAID

      130005598028

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Intercellular chaperone transmission via exosomes contributes to maintenance of protein homeostasis at the organismal level.2015

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi T, Suzuki M, Fujikake N, Popiel HA, Kikuchi H, Futaki S, Wada K, Nagai Y
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA

      巻: in press 号: 19

    • DOI

      10.1073/pnas.1412651112

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Glucocerebrosidase deficiency accelerates the accumulation of proteinase K-resistant α-synuclein and aggravates neurodegeneration in a Drosophila model of Parkinson's disease.2015

    • 著者名/発表者名
      Suzuki M, Fujikake N, Takeuchi T, Kohyama-Koganeya A, Nakajima K, Hirabayashi Y, Wada K, Nagai Y.
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet. 2015 Dec 1;24(23):6675-86

      巻: 24 号: 23 ページ: 6675-6686

    • DOI

      10.1093/hmg/ddv372

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cell Penetrating Peptides for Chemical Biological Studies.2015

    • 著者名/発表者名
      Nakase I., Takeuchi T., and Futaki S.
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology

      巻: 1324 ページ: 387-396

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-2806-4_26

    • ISBN
      9781493928057, 9781493928064
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Peptide-based therapeutic approaches for treatment of the polyglutamine diseases2014

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi T., Popiel H.A., Futaki S., Wada K., Nagai Y
    • 雑誌名

      Curr. Med. Chem

      巻: (in press) 号: 23 ページ: 2575-2582

    • DOI

      10.2174/0929867321666140217124038

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 細胞非自律的な細胞機能制御機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      ○武内敏秀
    • 学会等名
      日本薬学会 第137年会 受賞講演
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2017-03-24
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ペプチドタグを用いた膜タンパク質のヘテロ二量体形成制御2017

    • 著者名/発表者名
      飯野真丈、○武内敏秀、渡辺健介、坂井聖子、河野健一、中瀬生彦、二木史朗
    • 学会等名
      日本薬学会 第137年会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2017-03-24
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Induction of exosome secretion and its proteomic changes in the polyglutamine disease models2017

    • 著者名/発表者名
      Toshihide Takeuchi, Masahiro Kanai, Kohji Ueda, Kazuaki Takafuji, Satoko Sakai, Yoshitaka Nagai
    • 学会等名
      XXIII World Congress of Neurology
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 細胞外小胞の分泌・伝播を介した生体内プロテオスタシス制御2017

    • 著者名/発表者名
      武内敏秀、永井義隆
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Intercellular transmission of molecular chaperones via exosomes contributes to maintenance of organismal protein homeostasis2016

    • 著者名/発表者名
      ○Takeuchi T, Suzuki M, Fujikake N, Popiel HA, Kikuchi H, Sakai S, Futaki S, Wada K, Nagai Y.
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Asia Meeting
    • 発表場所
      上海(中国)
    • 年月日
      2016-12-12
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] エクソソームを介した細胞非自律的タンパク質恒常性維持機構2016

    • 著者名/発表者名
      ○武内敏秀、永井義隆
    • 学会等名
      第14回神経科学研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2016-10-01
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] シャペロンのエクソソーム分泌による細胞非自律的プロテオスタシス調節機構2016

    • 著者名/発表者名
      ○武内敏秀、永井義隆
    • 学会等名
      第89回日本生化学会大会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2016-09-25
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Hsp70の機能欠損体が示す細胞非自律的な変性抑制効果2016

    • 著者名/発表者名
      ○武内敏秀、鈴木マリ、坂井聖子、二木史朗、和田圭司、永井義隆
    • 学会等名
      第8回日本RNAi研究会
    • 発表場所
      広島
    • 年月日
      2016-08-30
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Non-cell autonomous therapeutic effects on polyQ disease models by exosomal chaperone transmission2016

    • 著者名/発表者名
      ○Takeuchi T, Suzuki M, Fujikake N, Popiel HA, Kikuchi H, Futaki S, Wada K, Nagai Y.
    • 学会等名
      第57回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2016-05-18
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Hsp70の機能欠損体が示す細胞非自律的な変性抑制2016

    • 著者名/発表者名
      武内敏秀、鈴木マリ、坂井聖子、二木史朗、和田圭司、永井義隆
    • 学会等名
      日本薬学会 第136年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-03-26
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Syndecan-4 as a Possible Octaarginine Receptor for its Clathrin-Mediated Endocytic Uptake.2016

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi T., Kawaguchi, Y., Kuwata, K., Futaki, S.
    • 学会等名
      統合物質創製化学推進事業 第5回国際シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋(名古屋大学)
    • 年月日
      2016-01-29
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 分子シャペロンのエクソソームを介した細胞間伝播による細胞非自律的なタンパク質の恒常性維持機構2015

    • 著者名/発表者名
      武内敏秀、鈴木マリ、藤掛伸宏、ポピエル明子、菊地寿枝、二木史朗、和田圭司、永井義隆
    • 学会等名
      第10回臨床ストレス応答学会大会
    • 発表場所
      東京(東京農工大学)
    • 年月日
      2015-11-06
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 分子シャペロンはエクソソーム細胞間伝播により細胞非自律的な治療効果を発揮する2015

    • 著者名/発表者名
      武内敏秀、永井義隆
    • 学会等名
      第34回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      青森(リンクステーションホール青森ほか)
    • 年月日
      2015-10-02
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 分子シャペロンはエクソソームを介した細胞間伝播により個体レベルのプロテオスターシス維持に寄与している2015

    • 著者名/発表者名
      武内敏秀、鈴木マリ、藤掛伸宏、ポピエル明子、菊地寿枝、二木史朗、和田圭司、永井義隆
    • 学会等名
      第7回日本RNAi研究会・第2回日本細胞外小胞学会
    • 発表場所
      広島(グランドプリンスホテル広島)
    • 年月日
      2015-08-26
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Intercellular chaperone transmission via exosomes contributes to non-cell autonomous therapeutic effects on polyglutamine disease models2015

    • 著者名/発表者名
      武内敏秀、鈴木マリ、藤掛伸宏、ポピエル明子、菊地寿枝、二木史朗、和田圭司、永井義隆
    • 学会等名
      第38回日本神経科学大会
    • 発表場所
      神戸(神戸コンベンションセンター)
    • 年月日
      2015-07-28
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 抗体の細胞内送達を実現する天然毒素ペプチドの配列改変2015

    • 著者名/発表者名
      武内敏秀、秋柴美沙穂、川口祥正、二木史朗
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会 第10回年会
    • 発表場所
      仙台(東北大学)
    • 年月日
      2015-06-10
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] シャペロン伝播による細胞非自律的なタンパク質恒常性維持機構2015

    • 著者名/発表者名
      武内敏秀、鈴木マリ、藤掛伸宏、ポピエル明子、菊地寿枝、和田圭司、永井義隆
    • 学会等名
      日本薬学会 第135年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-03-26 – 2015-03-28
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Maintenance of organismal proteostasis by intercellular transmission of Hsp40 through exosomes.2014

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi T., Fijikake N., Suzuki M., Popiel H. A., Kikuchi H., Wada K., and Nagai Y.
    • 学会等名
      第11回日本ショウジョウバエ研究会
    • 発表場所
      金沢
    • 年月日
      2014-06-04 – 2014-06-06
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [図書] パラダイムシフトをもたらすエクソソーム機能研究最前線2017

    • 著者名/発表者名
      武内敏秀、永井義隆
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      NTS出版
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [図書] 月刊細胞The CELL2016

    • 著者名/発表者名
      武内敏秀, 永井義隆
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      ニューサイエンス社
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [産業財産権] TDP-43の発現量を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びその用途2017

    • 発明者名
      永井義隆、前田和宏、武内敏秀、祖父江元、石垣診祐、佐橋健太郎、他
    • 権利者名
      永井義隆、前田和宏、武内敏秀、祖父江元、石垣診祐、佐橋健太郎、他
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2017-134890
    • 出願年月日
      2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [産業財産権] 血液脳関門透過性ペプチド2016

    • 発明者名
      武内敏秀、永井義隆、中川慎介、丹羽正美、道具伸也、他2名
    • 権利者名
      武内敏秀、永井義隆、中川慎介、丹羽正美、道具伸也、他2名
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2016-03-16
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] 細胞質送達ペプチド2015

    • 発明者名
      二木史朗、秋柴美沙穂、川口祥正、武内敏秀
    • 権利者名
      二木史朗、秋柴美沙穂、川口祥正、武内敏秀
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2015-09-28
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] 血液脳関門透過性ペプチド2015

    • 発明者名
      武内敏秀、永井義隆、中川慎介、丹羽正美、道具伸也、他2名
    • 権利者名
      武内敏秀、永井義隆、中川慎介、丹羽正美、道具伸也、他2名
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2015-052967
    • 出願年月日
      2015-03-17
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [産業財産権] 細胞質送達ペプチド2014

    • 発明者名
      二木史朗、秋柴美沙穂、川口祥正、武内敏秀
    • 権利者名
      二木史朗、秋柴美沙穂、川口祥正、武内敏秀
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2014-198741
    • 出願年月日
      2014-09-29
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書

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公開日: 2014-04-04   更新日: 2019-03-29  

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