ヘッジホッグシグナルによる骨格系細胞運命決定におけるエピゲノム・転写ダイナミクス

• 研究課題/領域番号: 26713054
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大庭 伸介 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (20466733)
• 研究協力者: 北條 宏徳 ; マクマホン アンドリュー ; ヒ シンジュン ; 鄭 雄一 ; 菅家 康介 ; 北浦 義昭 ; 柏木 美樹 ; ズフル デニス ; 山川 晃 ; ペルマタサリ ガル ウェニン
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 23,010千円 (直接経費: 17,700千円、間接経費: 5,310千円); 2016年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円); 2015年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円); 2014年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: ヘッジホッグ / 骨形成 / シグナル伝達 / 発生分化 / 生体分子

研究成果の概要

ヘッジホッグ（Hedgehog-Hh）-Gli誘導性の骨形成性細胞への運命決定機構を、エピゲノム・転写ダイナミクス・遺伝子制御ネットワークの観点から理解することが本研究の目的である。マウス胚性幹細胞の骨芽細胞分化誘導系を用いて、Hh-Gli誘導性の運命決定期の細胞の同定と分子特性の解析を行い、この細胞集団におけるクロマチン免疫沈降－シークエンス（ChIP-seq）と遺伝子発現プロファイリングを通じて、Hh刺激による骨芽細胞への運命決定の背景にある分子メカニズムに関する知見を得た。これらは、Hhシグナルを骨再生療法の標的分子とする際に、有効性と安全性を保障する強力な分子基盤となる。

研究成果

• [国際共同研究] the University of Southern California/University of Connecticut Health Center(米国)
• [国際共同研究] 南カリフォルニア大学(米国)
• [国際共同研究] 南カリフォルニア大学(米国)
• [雑誌論文] Three-dimensional system enabling the maintenance and directed differentiation of pluripotent stem cells under defined conditions (2017)
  • 著者名/発表者名: Zujur D, Kanke K, Lichtler AC, Hojo H, Chung UI, Ohba S
  • 雑誌名: Science Advanvces 巻: 3 号: 5
  • DOI: 10.1126/sciadv.1602875
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of the gene-regulatory landscape in skeletal development and potential links to skeletal regeneration. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, Chung UI, Ohba S
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 6 ページ: 100-107
  • DOI: 10.1016/j.reth.2017.04.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multi-layered mutatin in hedgehog-related genes in Gorlin syndrome may affect the phenotype. (2017)
  • 著者名/発表者名: Onodera S, Saito A, Hasegawa D, Watanabe K, Morita N, Nomura T, Shibahara T, Ohba S, Yamaguchi A, Azuma T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 9 ページ: e0184702-e0184702
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184702
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AP-1 family members act with Sox9 to promote chondrocyte hypertrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: He X, Ohba S (co-first), Hojo H, McMahon AP
  • 雑誌名: Development 巻: 143 号: 16 ページ: 3012-3023
  • DOI: 10.1242/dev.134502
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Local administration of a hedgehog agonist accelerates fracture7healing in a mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi M, Hojo H, Kitaura Y, Maeda Y, Aini H, Takato T, Chung U, Ohba S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Comm 巻: 479 号: 4 ページ: 772-778
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.09.134
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hedgehog signaling in endochondral ossification. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohba S
  • 雑誌名: 10.3390/jdb4020020 巻: 4 ページ: 20-20
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An emerging regulatory landscape for skeletal development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, McMahon AP, *Ohba S
  • 雑誌名: Trends Genet 巻: 32 号: 12 ページ: 774-787
  • DOI: 10.1016/j.tig.2016.10.001
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sp7/Osterix is restricted to bone-forming vertebrates where it acts as a Dlx co-factor in osteoblast specification. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, Ohba S, He X, Lai LP, McMahon AP
  • 雑誌名: Dev Cell 巻: 37 号: 3 ページ: 238-253
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2016.04.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct transcriptional programs underlie Sox9 regulation of the mammalian chondrocyte. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohba S, He X, Hojo H, McMahon AP
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 12(2) 号: 2 ページ: 229-243
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.06.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The H2 blocker famotidine suppresses progression of ossification of the posterior longitudinal ligament in a mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Yamamoto K, Yamakawa A, Aini H, Takato T, Chung UI, Ohba S
  • 雑誌名: RMD Open 巻: 1 号: 1 ページ: e000068-e000068
  • DOI: 10.1136/rmdopen-2015-000068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Runx1 and Runx3 Are Downstream Effectors of Nanog in Promoting Osteogenic Differentiation of the Mouse Mesenchymal Cell Line C3H10T1/2 (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ohba S, Yano F, Seto I, Yonehara Y, Takato T, Ogasawara T
  • 雑誌名: Cell Reprogram 巻: 17 号: 3 ページ: 227-234
  • DOI: 10.1089/cell.2014.0059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription factor Hes1 modulates osteoarthritis development in cooperation with calcium/calmodulin-dependent protein kinase 2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Taketomi S, Saito T, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112 号: 10 ページ: 3080-5
  • DOI: 10.1073/pnas.1419699112
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Signaling pathways regulating the specification and differentiation of the osteoblast lineage (2015)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, Ohba S, Chung U
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 1 ページ: 57-62
  • DOI: 10.1016/j.reth.2014.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 骨格形成における遺伝子発現機構をゲノムスケールで理解する (2018)
  • 著者名/発表者名: 大庭伸介
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Hedgehog agonist promotes callus formation in a mouse fracture model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi M, Hojo H, Kitaura Y, Maeda Y, Aini H, Takato T, Chung UI, Ohba S
  • 学会等名: IADR/AADR/CADR General Session & Exhibition
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2017-03-23
  • 国際学会
• [学会発表] Enhancer network for Ihh transcription in chondrocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa A, Hojo H, Chung UI, Ohba S
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society (ORS) 2017 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2017-03-20
  • 国際学会
• [学会発表] Distinct transcriptional program underlie Sox9 regulation of the mammalian chondrocyte. (2017)
  • 著者名/発表者名: 大庭伸介
  • 学会等名: 第30回軟骨代謝学会
  • 発表場所: 京都勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] 軟骨細胞におけるエンハンサーネットワークを介したIndian hedgehogの発現制御機構. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山川晃, 北條宏徳, 鄭雄一, 大庭伸介
  • 学会等名: 第30回軟骨代謝学会
  • 発表場所: 京都勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-03-03
• [学会発表] 骨格形成における遺伝子発現機構をゲノムスケールで理解する (2017)
  • 著者名/発表者名: 大庭伸介
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling of bone remodeling by three-dimensional co-culture of mouse embryonic stem cell-derived osteoblasts and osteoclast precursors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zujur DC, Hikita A, Kanke K, Hojo H, Chung UI, Ohba S
  • 学会等名: Joint meeting of the Australian & New Zealand Bone and Mineral Society & the International Federation of Musculoskeletal Research Societies
  • 国際学会
• [学会発表] 軟骨細胞特異的なIhhのエンハンサーの同定とSox9によるその活性化機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山川晃, 北條宏徳, 鄭雄一, 大庭伸介
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] Gorlin症候群患者由来iPS細胞の骨芽細胞分化能の異常とその分子メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 小野寺晶子, 東俊文, 斎藤暁子, 長谷川大悟, 片倉朗, 野村武史, 小崎健次郎, 鄭雄一, 大庭伸介
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 軟骨細胞におけるエンハンサーネットワークを介したIndian hedgehogの発現制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山川晃, 北條宏徳, 鄭雄一, 大庭伸介
  • 学会等名: 第90回日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] 軟骨細胞におけるIndian hedgehogの発現制御機構. (2016)
  • 著者名/発表者名: 山川晃, 北條宏徳, 鄭雄一, 大庭伸介
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Regulatory mechanisms underlying Ihh transcription in chondrocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa A, Chung UI, Ohba S
  • 学会等名: 38th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2016-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] 骨形成の分子メカニズムとその骨再生への応用. (2016)
  • 著者名/発表者名: 大庭伸介
  • 学会等名: 日本セラミックス協会第29回秋季シンポジウム
  • 発表場所: 広島大学東広島キャンパス（広島県東広島市）
  • 年月日: 2016-09-08
  • 招待講演
• [学会発表] Differentiation of mouse pluripotent stem cells in three-dimensional cultures under defined conditions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zujur DC, Kanke K, Chung UI, Ohba S
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 14th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2016-06-23
  • 国際学会
• [学会発表] 多能性幹細胞の段階的骨芽細胞分化誘導とその応用. (2015)
  • 著者名/発表者名: 大庭伸介
  • 学会等名: 第26回日本小児整形外科学会学術集会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜県岐阜市）
  • 年月日: 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] Stepwise differentiation of pluripotent stem cells into osteoblasts using small molecules under defined conditions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohba S
  • 学会等名: 2015 International Congress of Osteoporosis (ICO)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2015-11-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 医工の融合によるメディカルイノベータ－創出. (2015)
  • 著者名/発表者名: 大庭伸介
  • 学会等名: 第67回日本気管食道科学会総会・学術講演会
  • 発表場所: ザ・セレクトン福島（福島県福島市）
  • 年月日: 2015-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] An Sp7/Dlx transcriptional complex specifies mammalian osteoblasts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, Ohba S, He X, Lai LP, McMahon AP
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 2015-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Distinct modes of Sox9 action in the transcriptional regulation of developing mammalian chondrocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohba S, He X, Hojo H, McMahon AP
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 2015-10-10
  • 国際学会
• [学会発表] AP-1 factor interacts with Sox9 during mammalian chondrocyte hypertrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: He X, Ohba S, Hojo H, McMahon AP
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] 多能性幹細胞の段階的骨芽細胞分化誘導法の開発とその応用. (2015)
  • 著者名/発表者名: 大庭伸介
  • 学会等名: 第33回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-07-23
  • 招待講演
• [学会発表] 低分子化合物4種と無血清培地を用いた多能性幹細胞からの骨芽細胞分化誘導法の開発. (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅家康介, 齋藤琢, 高戸毅, 鄭雄一, 大庭伸介
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川県
  • 年月日: 2015-03-20
• [学会発表] Gli1 haploinsufficiency disrupts postnatal bone homeostasis under physiological and pathological conditions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitaura Y, Hojo H, Komiyama Y, Takato T, Chung UI, Ohba S
  • 学会等名: 36th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Houston, USA
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] Stepwise differentiation of pluripotent stem cells into osteoblasts using four small molecules under serum-free and feeder-free conditions (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanke K, Masaki H, Saito S, Komiyama Y, Hojo H, Lichtler AC, Nakauchi H, Takato T, Chung UI, Ohba S
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research 12th Annual Meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-06-20
• [学会発表] 低分子化合物を用いた多能性幹細胞の骨芽細胞分化誘導法の開発とその応用の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大庭伸介
  • 学会等名: 第68回日本口腔科学会学術集会シンポジウム iPS細胞が拓く未来の医療 骨／軟骨研究の進歩
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京都
  • 年月日: 2014-05-09
  • 招待講演
• [学会発表] ヘッジホッグシグナルによる骨形成の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大庭伸介
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会シンポジウム9 骨軟骨代謝ネットワークと細胞連関
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡県
  • 年月日: 2014-04-25
  • 招待講演
• [備考] 東京大学鄭雄一研究室大庭・鄭グループ ホームページ
  • URL: http://www.tetrapod.t.u-tokyo.ac.jp/ohba-tei/achivement.html
• [備考] 東京大学大学院工学系研究科バイオエンジニアリング専攻 教員紹介
  • URL: http://www.bioeng.t.u-tokyo.ac.jp/faculty/36_ohba.html