脳組織標的指向化超分子プロドラッグによる革新的ライソゾーム病治療アプローチ

• 研究課題/領域番号: 26750155
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生体医工学・生体材料学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田村 篤志 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (80631150)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ポリロタキサン / シクロデキストリン / コレステロール / ライソゾーム病 / ニーマンピック病C型 / オートファジー / 酸化ステロール / リソソーム

研究成果の概要

本課題ではライソゾーム病の一つであるニーマンピック病C型（NPC病）の治療を目的に、β-シクロデキストリン（β-CD）を含有した細胞内分解性ポリロタキサンを設計し、NPC病モデルマウスに対する治療効果を評価した。細胞内分解性ポリロタキサンは現在臨床試験がすすめられているβ-CD誘導体と比較して約10分の1の低濃度で治療効果を示すことが明らかになった。以上より、ポリロタキサンはβ-CDの輸送担体として有効であることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Rational design of stimuli-cleavable polyrotaxanes for therapeutic applications (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • 雑誌名: Polymer Journal 巻: 49 号: 7 ページ: 527-534
  • DOI: 10.1038/pj.2017.17
  • NAID: 40021238322
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oligo(ethylene glycol)-modified β-cyclodextrin-based polyrotaxanes for simultaneously modulating solubility and cellular internalization efficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura, Moe Ohashi, Nobuhiko Yui
  • 雑誌名: Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition 巻: 28 号: 10-12 ページ: 1124-1139
  • DOI: 10.1080/09205063.2017.1304173
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] シクロデキストリンによるコレステロール動態制御と代謝疾患治療への展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志, 由井伸彦
  • 雑誌名: 細胞 巻: 49 ページ: 85-90
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 環状糖類によるコレステロール動態の制御と脂質異常症治療への展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志, 由井伸彦
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 31 ページ: 1378-1384
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tailoring the temperature-induced phase transition and coacervate formation of methylated β-cyclodextrins-threaded polyrotaxanes in aqueous solution (2016)
  • 著者名/発表者名: Kei Nishida, Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • 雑誌名: Macromolecules 巻: 49 号: 16 ページ: 6021-6030
  • DOI: 10.1021/acs.macromol.6b01493
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lysosomal pH-inducible supramolecular dissociation of polyrotaxanes possessing acid- labile N-triphenylmethyl end groups and their therapeutic potential for Niemann-Pick type C disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura, Kei Nishida, Nobuhiko Yu
  • 雑誌名: Science and Technology of Advanced Materials 巻: 17 号: 1 ページ: 361-374
  • DOI: 10.1080/14686996.2016.1200948
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 細胞内分解性ポリロタキサンによるニーマンピック病C型治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志, 由井伸彦
  • 雑誌名: 化学工業 巻: 66 ページ: 925-932
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 人工材料（有機） (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志
  • 雑誌名: 人工臓器 巻: 44 号: 3 ページ: 169-172
  • DOI: 10.11392/jsao.44.169
  • NAID: 130005138135
  • ISSN: 0300-0818, 1883-6097
• [雑誌論文] Acid-labile polyrotaxane exerting endolysosomal pH-sensitive supramolecular dissociation for therapeutic applications (2015)
  • 著者名/発表者名: Kei Nishida, Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • 雑誌名: Polymer Chemistry 巻: 6 号: 21 ページ: 4040-4047
  • DOI: 10.1039/c5py00445d
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Supramolecular polyelectrolyte complexes of bone morphogenetic protein-2 with sulfonated polyrotaxanes to induce enhanced osteogenic differentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Terauchi, Go Ikeda, Kei Nishida, Atsushi Tamura, Satoshi Yamaguchi, Kiyoshi Harada, Nobuhiko Yui
  • 雑誌名: Macromolecular Bioscience 巻: 15 号: 7 ページ: 953-964
  • DOI: 10.1002/mabi.201500032
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cationic polyrotaxanes as a feasible framework for the intracellular delivery and sustainable activity of anionic enzymes: a comparison study with methacrylate-based polycations (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura, Go Ikeda, Kei Nishida, Nobuhiko Yui
  • 雑誌名: Macromolecular Bioscience 巻: 15 号: 8 ページ: 1134-1145
  • DOI: 10.1002/mabi.201500083
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] β-Cyclodextrin-threaded biocleavable polyrotaxanes ameliorate impaired autophagic flux in Niemann-Pick type C disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 290 号: 15 ページ: 9442-9454
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.636803
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Threaded macromolecules as a versatile platform for biomaterials (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Tamura, N. Yui
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 50 号: 88 ページ: 13433-13446
  • DOI: 10.1039/c4cc03709j
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] メチル化β-シクロデキストリンを包接したポリロタキサンの調製と温度に依存したコアセルベート形成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志，西田 慶, 由井伸彦
  • 学会等名: 第26回日本MRS年次大会
  • 発表場所: 横浜市開港記念会館, 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-12-19
• [学会発表] Lysosomal local release of methylated β-cyclodextrins from acid-labile polyrotaxanes to induce autophagy and autophagic cell death (2016)
  • 著者名/発表者名: Kei Nishida, Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • 学会等名: 3rd International Conference on Biomaterials Science(ICBS2016)
  • 発表場所: The University of Tokyo, Bunkyo, Tokyo
  • 年月日: 2016-11-28
• [学会発表] Acid-labile polyrotaxanes improve impaired cholesterol metabolism in Niemann-Pick type C disease model mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • 学会等名: 3rd International Conference on Biomaterials Science(ICBS2016)
  • 発表場所: The University of Tokyo, Bunkyo, Tokyo
  • 年月日: 2016-11-28
  • 国際学会
• [学会発表] 難治疾患に挑むポリロタキサンの分子デザイン (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志
  • 学会等名: 日本バイオマテリアル学会 シンポジウム2016
  • 発表場所: 福岡国際会議場, 福岡県福岡市
  • 年月日: 2016-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] 温度変化に応答したメチル化ポリロタキサンの相転移現象とコアセルベートの形成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田 慶，田村篤志，由井伸彦
  • 学会等名: 第6回CSJ化学フェスタ2016
  • 発表場所: タワーホール船堀, 東京都江戸川区
  • 年月日: 2016-11-14
• [学会発表] Rational design of polyrotaxanes and their in vivo cholesterol reducing effect for the treatment of Niemann-Pick type C disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • 学会等名: International Symposium on Biomedical Engineering
  • 発表場所: Tokyo Medical and Dental University, Bunkyo, Tokyo
  • 年月日: 2016-11-10
  • 国際学会
• [学会発表] Development of acid-labile polyrotaxanes for the treatment of Niemann-Pick type C disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura
  • 学会等名: The 8th International Workshop on Advanced Materials Science and Nanotechnology (IWAMSN 2016)
  • 発表場所: Grand Halong Hotel, Ha Long City, Vietnam
  • 年月日: 2016-11-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 酸分解性ポリロタキサンによるリソソーム代謝の改善と疾患治療への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志，由井伸彦
  • 学会等名: 第65回高分子討論会
  • 発表場所: 神奈川大学横浜キャンパス, 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-09-14
• [学会発表] オートファジーの誘導を可能とするメチル化ポリロタキサンの設計とアポトーシス耐性細胞への細胞死誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田 慶，田村篤志，由井伸彦
  • 学会等名: 第65回高分子討論会
  • 発表場所: 神奈川大学横浜キャンパス, 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-09-14
• [学会発表] β-シクロデキストリンを包接したpH分解性ポリロタキサンによるニーマンピック病C型モデルマウスの治療効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志，由井伸彦
  • 学会等名: 第33回シクロデキストリンシンポジウム
  • 発表場所: かがわ国際会議場, 香川県高松市
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] pH応答性ポリロタキサンを用いたメチル化β-シクロデキストリンの細胞内局所作用によるオートファジー細胞死の誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田 慶，田村篤志，由井伸彦
  • 学会等名: 第45回医用高分子シンポジウム
  • 発表場所: 産業技術総合研究所臨海副都心センター, 東京都江東区
  • 年月日: 2016-07-25
• [学会発表] 細胞内特異的にメチル化β-シクロデキストリンを放出するpH応答性ポリロタキサンによるオートファジーと細胞死の誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田 慶，田村篤志，由井伸彦
  • 学会等名: 第65回高分子学会年次大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場, 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2016-05-25
• [学会発表] 末端をトリチル基で封鎖したポリロタキサンの酸性pH 特異的分解機能と疾患治療への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志，由井伸彦
  • 学会等名: 第65回高分子学会年次大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場, 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2016-05-25
• [学会発表] Therapeutic approach to lysosomal storage disorders based on acid-labile polyrotaxanes (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • 学会等名: 10th World Biomaterials Congress (WBC2016)
  • 発表場所: Palais des congres de Montreal, Montreal, Canada
  • 年月日: 2016-05-17
  • 国際学会
• [学会発表] 酸分解性ポリロタキサンの設計とニーマンピック病C型に対する治療効果の評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志, 由井伸彦
  • 学会等名: 第25回インテリジェント材料・システムシンポジウム
  • 発表場所: 東京女子医科大学, 東京
  • 年月日: 2016-01-09
• [学会発表] Design of pH-sensitive stimulus-sensitive polyrotaxanes exhibiting the supramolecular dissociation in response to metabolic acidosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kei Nishida, Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • 学会等名: International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem2015)
  • 発表場所: Hawaii Convention Center, Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] Heparin-mimicking supermolecules for enhancing supramolecular polyrotaxane enhances osteoinduction ability of with bone morphogenetic protein-2 (2015)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Terauchi, Takasuke Inada, Tomoki Kanemaru, Kei Nishida, Atsushi Tamura, Satoshi Yamaguchi, Kiyoshi Harada, Nobuhiko Yui
  • 学会等名: International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem2015)
  • 発表場所: Hawaii Convention Center, Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] Cyclodextrin-threaded biocleavable polyrotaxanes for the therapy of lysosomal storage disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • 学会等名: International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem2015)
  • 発表場所: Hawaii Convention Center, Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] ニーマンピック病Ｃ型モデルマウスに対する酸分解性ポリロタキサンの治療効果の評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志, 由井伸彦.
  • 学会等名: 第37回日本バイオマテリアル学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ, 京都
  • 年月日: 2015-11-09
• [学会発表] ニーマンピック病C型の代謝表現型に対する分解応答型インターロック高分子の機能評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志, 由井伸彦
  • 学会等名: 第64回高分子討論会
  • 発表場所: 東北大学, 仙台
  • 年月日: 2015-09-15
• [学会発表] 分解応答型インターロックポリマーによる細胞代謝機能の改善 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志
  • 学会等名: 新学術領域研究ナノメディシン分子科学 第9回公開シンポジウム 細胞内環境の理解と制御
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス小柴ホール, 東京
  • 年月日: 2015-07-01
  • 招待講演
• [学会発表] ライソゾーム病治療法への応用を目指したpH応答性ポリロタキサンの設計と機能評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西田慶, 田村篤志, 由井伸彦
  • 学会等名: 第64回高分子学会年次大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター, 札幌
  • 年月日: 2015-05-27
• [学会発表] 環サイズの異なるシクロデキストリンを包接したポリロタキサンの調製と神経変性疾患由来細胞におけるオートファジー機能の評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志, 由井伸彦
  • 学会等名: 第64回高分子学会年次大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター, 札幌
  • 年月日: 2015-05-27
• [学会発表] Polyrotaxane-based intracellular delivery of cyclodextrins for intractable disease therapies (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura
  • 学会等名: Joint Conference of 8th Asian Cyclodextrin Conference and 32nd Cyclodextrin Symposium
  • 発表場所: Kumamoto Prefectural Community Center PAREA, Kumamoto
  • 年月日: 2015-05-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Biocleavable polyrotaxanes for ameliorating lysosomal cholesterol accumulation and impaired autophagic flux in Niemann-Pick type C disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • 学会等名: The 5th Asian Biomaterials Congress
  • 発表場所: Chientan Youth Activity Center, Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2015-05-06
  • 国際学会
• [学会発表] Design of acid-labile polyrotaxanes eliciting an endolysosomal pH-specific supramolecular dissociation for therapeutic application (2015)
  • 著者名/発表者名: Kei Nishida, Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • 学会等名: The 5th Asian Biomaterials Congress
  • 発表場所: Chientan Youth Activity Center, Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2015-05-06
  • 国際学会
• [学会発表] Enhanced bone morphogenetic protein 2-induced osteogenic differentiation by supramolecular polyelectrolyte complexation with sulfonated polyrotaxanes (2015)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Terauchi, Go Ikeda, Kei Nishida, Atsushi Tamura, Satoshi Yamaguchi, Kiyoshi Harada, Nobuhiko Yui
  • 学会等名: The 5th Asian Biomaterials Congress
  • 発表場所: Chientan Youth Activity Center, Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2015-05-06
  • 国際学会
• [学会発表] 硫酸化ポリロタキサンを用いた骨形成因子複合体の調製と分化誘導能の評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 寺内正彦, 田村篤志, 原田清, 由井伸彦
  • 学会等名: 第65回日本歯科理工学会学術講演会
  • 発表場所: 仙台市情報・産業プラザ, 仙台
  • 年月日: 2015-04-11
• [学会発表] インターロック高分子による希少難治性代謝疾患治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志
  • 学会等名: 第65回医用高分子研究会
  • 発表場所: 東京理科大学
  • 年月日: 2015-03-09
  • 招待講演
• [学会発表] Biocleavable cyclodextrin-based polyrotaxanes for the therapy of lysosomal storage disorders (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • 学会等名: The 10th SPSJ International Polymer Congress (IPC2014)
  • 発表場所: Epocal Tsukuba
  • 年月日: 2014-12-02 – 2014-12-05
• [学会発表] 細胞内分解性ポリロタキサンによるライソゾーム病由来細胞のオートファジー機能正常化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志, 由井伸彦
  • 学会等名: 第36回日本バイオマテリアル学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 2014-11-17 – 2014-11-18
• [学会発表] ポリロタキサンの超分子構造が酵素静電複合体の物理化学的性質と酵素活性に与える影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田 剛, 田村篤志, 由井伸彦
  • 学会等名: 第36回日本バイオマテリアル学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 2014-11-17 – 2014-11-18
• [学会発表] Polyrotaxanes ameliorate impaired autophagy flux in lysosomal storage disorders (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • 学会等名: JSPS A3 Foresight International Symposium on Nano-Biomaterials and Regenerative Medicine
  • 発表場所: 東京女子医科大学
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-09
• [学会発表] 細胞内分解性超分子を基盤とした難治性代謝疾患治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志, 由井伸彦
  • 学会等名: 第63回高分子討論会
  • 発表場所: 長崎大学文京キャンパス
  • 年月日: 2014-09-24 – 2014-09-26
• [図書] DDSキャリア作成プロトコル集 第3章 細胞内分解性ポリロタキサンを用いた薬物送達と超分子医薬への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村篤志, 由井伸彦
  • 総ページ数: 262
  • 出版者: シーエムシー出版
• [備考] 東京医科歯科大学 生体材料工学研究所 有機生体材料学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/org/index.html
• [産業財産権] 内部分解型ポリロタキサンおよびその合成法 (2016)
  • 発明者名: 由井伸彦, 田村篤志, 有坂慶紀, 伏見麻由
  • 権利者名: 国立大学法人 東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-092550
  • 出願年月日: 2016-05-02
• [産業財産権] メチル化ポリロタキサンおよびその合成法 (2016)
  • 発明者名: 由井伸彦, 田村篤志, 西田 慶
  • 権利者名: 国立大学法人 東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-090121
  • 出願年月日: 2016-04-28