老化による異常ミトコンドリア処理機構の破綻における脳由来神経栄養因子の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 26750331
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 高田 真吾 北海道大学, 医学研究科, 博士研究員 (60722329)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ミトコンドリア / 骨格筋 / マイオカイン / 心不全 / 老化・加齢 / マイトファジー / 脳由来神経栄養因子 / ミトコンドリアダイナミクス / 運動能力 / ミトコンドリア機能 / 老化 / エネルギー代謝 / 筋収縮

研究成果の概要

脳由来神経栄養因子（BDNF）はTrkB受容体を介して、神経の成長・分化、シナプスの可塑性に関与する。近年、BDNFは脳ミトコンドリア機能の増加、また、PGC-1αを介してニューロン樹状突起棘のミトコンドリア生合成を増加することが報告された。さらに、骨格筋培養細胞において、AMPKのリン酸化を介して、脂肪酸酸化を亢進する。我々も、加齢における運動能力低下および骨格筋異常におけるBDNF-TrkBシグナルの活性化が骨格筋ミトコンドリア機能・量および脂肪酸酸化を制御し、運動能力を増加させることを明らかにした。また、ヒト血中BDNFが加齢により低下することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Inverse Relationship between Sleep Duration and Cardio-Ankle Vascular Index in Children (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita N, Kambayashi I, Okuda T, Oda S, Takada S, Nakajima T, Shide N, Shinkaiya H, Okita K.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 8 ページ: 819-826
  • DOI: 10.5551/jat.36517
  • NAID: 130005876106
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pioglitazone improves whole-body aerobic capacity and skeletal muscle energy metabolism in patients with metabolic syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Kinugawa S, Hirabayashi K, Suga T, Takada S, Omokawa M, Kadoguchi T, Takahashi M, Fukushima A, Matsushima S, Yamato M, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1111/jdi.12606
  • NAID: 120006337767
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The novel heart-specific RING finger protein 207 is involved in energy metabolism in cardiomyocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizushima, W., Takahashi , H., Watanabe, M., Kinugawa, S., Matsushima, S., Takada, S., Yokota, T., Furihata, T., Matsumoto, J., Tsuda, M., Chiba, I., Nagashima, S., Yanagi, S., Matsumoto, M., Nakayama, K.I., Tsutsui, H. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: J. Mol. Cell. Cardiol. 巻: 100 ページ: 43-53
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2016.09.013
  • NAID: 120006360069
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor improved exercise capacity and mitochondrial biogenesis in mice with heart failure via activation of GLP-1 receptor signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Masaki Y, Kinugawa S, Matsumoto J, Furihata T, Mizushima W, Kadoguchi T, Fukushima A, Homma T, Takahashi M, Harashima S, Matsushima S, Yokota T, Tanaka S, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 111 号: 4 ページ: 338-347
  • DOI: 10.1093/cvr/cvw182
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The experimental model of transition from compensated cardiac hypertrophy to failure created by transverse aortic constriction in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furihata T, Kinugawa S, Takada S, Fukushima A, Takahashi M, Homma T, Masaki Y, Tsuda M, Matsumoto J, Mizushima W, Matsushima S, Yokota T, Tsutsui H.
  • 雑誌名: IJC Heart & Vasculature 巻: 11 ページ: 24-28
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2016.03.007
  • NAID: 120005855964
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum Myostatin Levels are Independently Associated with Skeletal Muscle Wasting in Patients with Heart Failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furihata T, Kinugawa S, Fukushima A, Takada S, Homma T, Masaki Y, Abe T, Yokota T, Oba K, Okita K, Tsutsui H.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 220 ページ: 483-487
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.06.231
  • NAID: 120006347185
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Direct renin inhibitor ameliorated insulin resistance by improving insulin signaling and oxidative stress in the skeletal muscle from post-infarct heart failure in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukushima A, Kinugawa S, Takada S, Matsumoto J, Furihata T, Mizushima W, Tsuda M, Yokota T, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 779 ページ: 147-156
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2016.03.022
  • NAID: 120006219992
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] フレイル！ 心リハの視点から「知りたい！フレイル患者さんの運動療法」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 沖田孝一，髙田真吾，阿部隆宏，米澤一也．
  • 雑誌名: ハートナーシング 巻: 29 ページ: 99-103
• [雑誌論文] 心疾患における運動の意義． (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾，沖田孝一．
  • 雑誌名: 日本未病システム学会雑誌 巻: 22 ページ: 1-4
• [雑誌論文] CKD患者のサルコペニア・フレイル．筋肉代謝の基礎 (2016)
  • 著者名/発表者名: 沖田孝一，髙田真吾．
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 80 ページ: 636-640
• [雑誌論文] Sesamin prevents decline in exercise capacity and impairment of skeletal muscle mitochondrial function in mice with high-fat diet-induced diabetes (2015)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Kinugawa S, Matsushima S, Takemoto D, Furihata T, Mizushima W, Fukushima A, Yokota T, Ono Y, Shibata H, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Exp Physiol 巻: 100 号: 11 ページ: 1319-30
  • DOI: 10.1113/ep085251
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small conductance Ca2+-activated K+ current is upregulated via the phosphorylation of CaMKII in cardiac hypertrophy from spontaneously hypertensive rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizukami K, Yokoshiki H, Mitsuyama H, Watanabe M, Tenma T, Takada S, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 309 号: 6 ページ: H1066-H1074
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00825.2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-intensity exercise under ischemic conditions enhances metabolic stress in patients with heart failure (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Kinugawa S, Takada S, Hirabayashi K, Yokota T, Matsushima S, Saito A, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 201 ページ: 142-4
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.08.022
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Curcumin ameliorates skeletal muscle atrophy in type I diabetic mice via inhibiting the protein ubiqutination (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Takada S, Kinugawa S, Tsutsui H
  • 雑誌名: Exp Physiol 巻: 100 号: 9 ページ: 1052-1063
  • DOI: 10.1113/ep085049
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] AST-120 ameliorates lowered exercise capacity and mitochondrial biogenesis in the skeletal muscle from mice with chronic kidney disease via reducing oxidative stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa M, Ishimori N, Takada S, Saito A, Kadoguchi T, Furihata T, Fukushima A, Matsushima S, Yokota T, Kinugawa S, Tsutsui H
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: in press 号: 6 ページ: 182-188
  • DOI: 10.1093/ndt/gfv103
  • NAID: 120005743055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum brain-derived neurotrophic factor level predicts adverse clinical outcomes in patients with heart failure (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukushima A, Kinugawa S, Homma T, Masaki Y, Furihata T, Yokota T, Matsushima S, Takada S, Kadoguchi T, Oba K, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: J Card Fail 巻: 21 号: 4 ページ: 300-306
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2015.01.003
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiotensin II can directly induce mitochondrial dysfunction, decrease oxidative fibre number and induce atrophy in mouse hindlimb skeletal muscle. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi T, Kinugawa S, Takada S, Fukushima A, Furihata T, Homma T, Masaki Y, Mizushima W, Nishikawa M, Takahashi M, Yokota T, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Exp Physiol 巻: 100 号: 3 ページ: 312-322
  • DOI: 10.1113/expphysiol.2014.084095
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Skeletal Muscle Abnormalities in Heart Failure (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinugawa S, Takada S, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 56 号: 5 ページ: 475-484
  • DOI: 10.1536/ihj.15-108
  • NAID: 130005102118
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] (Pro)renin receptor in skeletal muscle is involved in the development of insulin resistance associated with postinfarct heart failure in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukushima A, Kinugawa S, Takada S, Matsushima S, Sobirin MA, Ono T, Takahashi M, Suga T, Homma T, Masaki Y, Furihata T, Kadoguchi T, Yokota T, Okita K, Tsutsi H
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 307
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intramyocellular Lipid is Increased in the Skeletal Muscle of Patients with Dilated Cardiomyopathy with Lowered Exercise Capacity (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi K, Kinugawa S, Yokota T, Takada S, Fukushima S, Suga T, Takahashi M, Ono T, Morita N, Omokawa M, Harada K, Oyama-Manabe N, Shirato H, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 176 ページ: 1110-1112
  • NAID: 120006809251
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination of exercise training and diet restriction normalizes limited exercise capacity and impaired skeletal muscle function in diet-induced diabetic mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Suga T, Kinugawa S, Takada S, Kadoguchi T, Fukushima A, Homma T, Masaki Y, Furihata T, Takahashi M, Sobirin MA, Ono T, Hirabayashi K, Yokota T, Tanaka S, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 155 ページ: 68-80
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pioglitazone ameliorates the lowered exercise capacity and impaired mitochondrial function of the skeletal muscle in type 2 diabetic mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Hirabayashi K, Kinugawa S, Yokota T, Matsushima S, Suga T, Kadoguchi T, Fukushima A, Homma T, Mizushima W, Masaki Y, Furihata T, Katsuyama R, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 740 ページ: 690-696
  • NAID: 120005476207
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] The novel heart-specific RING-finger protein 207 modulates energy metabolism in cardiomyocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Mizushima W, Furihata T, Matsumoto J, Tsuda M, Katayama T, Nakajima T, Yokota T, Kinugawa S.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂
  • 年月日: 2017-03-16
• [学会発表] 骨格筋・心筋ミトコンドリア治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾
  • 学会等名: 日本女子大学講演
  • 発表場所: 日本女子大学
  • 年月日: 2017-02-17
  • 招待講演
• [学会発表] Exercise is medicine（介護における運動療法） (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾
  • 学会等名: 相馬の里 特別出張講義
  • 発表場所: 株式会社相馬の里
  • 年月日: 2016-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] 運動による健康寿命の延伸 ～若返り、脳機能改善～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾
  • 学会等名: 平成２８年度北翔大学・北海道大学・未来講義．
  • 発表場所: 原町生涯学習センター「サンライフ南相馬」
  • 年月日: 2016-11-26
  • 招待講演
• [学会発表] 血流制限下レジスタンストレーニングの有用性：近赤外線分光法による組織酸素動態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾
  • 学会等名: 第23回医用近赤外線分光法研究会
  • 発表場所: 持田製薬株式会社 本社 ルークホール
  • 年月日: 2016-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] mitoNEET蛋白はミトコンドリアの鉄恒常性を調節する． (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾，降旗高明，横田卓，沖田孝一，絹川真太郎．
  • 学会等名: 第71回日本体力医学会学術集会
  • 発表場所: いわて県民情報交流センター（アイーナ）、盛岡地域交流センター市民文化ホール（マリオス）
  • 年月日: 2016-09-23
• [学会発表] mitoNEETにおける心筋ミトコンドリア鉄制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾
  • 学会等名: 第4回北海道若手交流会
  • 発表場所: sapporo55
  • 年月日: 2016-08-29
• [学会発表] ミトコンドリア鉄におけるmitoNEETの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾
  • 学会等名: 1st Hokkaido Exercise and Cardiovascular Health Research meeting
  • 発表場所: 札幌医科大学(札幌市)
  • 年月日: 2016-08-11
• [学会発表] 心筋梗塞後心不全における骨格筋ミトコンドリア機能および運動能力に対するGLP-1受容体の役割解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾，正木芳宏，松本純一，門口智泰，横田 卓，水島 航，降旗高明，津田正哉，中島孝之，片山貴史，福島 新，沖田孝一，絹川真太郎．
  • 学会等名: 第二回日本筋学会学術集会
  • 発表場所: 国立精神・神経医療研究センター
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] 老化ミトコンドリアにおける脳由来神経栄養因子（BDNF）の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾
  • 学会等名: 第7回Young Diabetologia & Cardiologist Forum
  • 発表場所: TKPガーデンシティ札幌駅前
  • 年月日: 2016-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] 脳由来神経栄養因子（BDNF）は加齢による骨格筋ミトコンドリア機能および運動能力低下を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾，絹川真太郎，横田 卓，水島 航，降旗高明，松本純一，津田正哉，中島孝之，片山貴史，沖田孝一，筒井裕之．
  • 学会等名: 第22回日本心臓リハビリテーション学会学術集会（YIAセッション）
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2016-07-16
• [学会発表] 骨格筋の肥大と萎縮の分子生物学的機序． (2016)
  • 著者名/発表者名: 絹川真太郎，髙田真吾，沖田孝一．
  • 学会等名: 第51回日本理学療法学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌市)
  • 年月日: 2016-05-27
• [学会発表] 分子生物学的観点から糖尿病患者の筋機能の可能性を探る 糖尿病における筋機能異常． (2016)
  • 著者名/発表者名: 沖田孝一，髙田真吾，横田 卓，絹川真太郎．
  • 学会等名: 第51回日本理学療法学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 年月日: 2016-05-27
• [学会発表] トピックス：サルコペニア、フレイル、マイオカインとは？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾，絹川真太郎，沖田孝一，筒井裕之
  • 学会等名: 第31回日本冠疾患学会
  • 発表場所: ロイトン札幌、北海道、札幌市
  • 年月日: 2015-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] Recombinant Human BDNF Can Mimic Effects of Exercise Training in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Kinugawa S, Matsushima S, Yokota T, Mizushima W, Furihata T, Matsumoto J, Tsuda M, Fukushima A, Okita K, Tsutsui H.
  • 学会等名: 88th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Orange County Convention Ctr, Orlando, Florida, USA.
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] 心不全モデルマウスにおける骨格筋ミトコンドリア機能低下に対する脳由来神経栄養因子の役割解明． (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾，絹川真太郎，横田 卓，松島将士，沖田孝一，筒井裕之．
  • 学会等名: 第70回日本体力医学会
  • 発表場所: 和歌山県民文化会館、和歌山県、和歌山市
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] 第10回Vascular Biology Innovation Conference (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾，絹川真太郎，横田 卓，松島将士，沖田孝一，筒井裕之
  • 学会等名: 骨格筋における BDNF-TrkB シグナルの役割解明
  • 発表場所: ホテル椿山荘東京、東京都、文京区
  • 年月日: 2015-08-22
  • 招待講演
• [学会発表] DPP-4 inhibitor improved exercise capacity in mice with heart failure. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Kinugawa S, Masaki Y, Kadoguchi T, Fukushima A, Furihata T, Kudo M, Matsumoto J, Tsuda M, Matsushima S, Yokota T, Okita K, Tsutsui H.
  • 学会等名: 第21回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡県、福岡市
  • 年月日: 2015-07-18
• [学会発表] DPP4阻害薬の他臓器への多面的効果－基礎から臨床へ (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾
  • 学会等名: クリニカルサイエンス談話会2015
  • 発表場所: ホテルオークラ札幌、北海道、札幌市
  • 年月日: 2015-04-24
  • 招待講演
• [学会発表] Brain-Derived Neurotrophic Factor Maintains Exercise Capacity And Mitochondrial Function In The Skeletal Muscle Through Ampk-Pgc1α Signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Kinugawa S, Matsushima S, Mizushima W, Fukushima A, Furihata T, Kadoguchi T, Yokota T, Suga T, Okita K, Tsutsui H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] 心筋梗塞後心不全における骨格筋ミトコンドリア機能および運動能力に対するDPP-4阻害薬の効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾，絹川真太郎，正木芳宏，菅 唯志，門口智泰，沖田孝一，筒井裕之
  • 学会等名: 第69回日本体力医学会
  • 発表場所: 長崎大学文京キャンパス（長崎県、長崎市）
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-21
• [学会発表] Sesamin Improves Lowered Exercise Capacity, Mitochondrial Dysfunction in the Skeletal Muscle from High Fat Diet-Induced Diabetic Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Kinugawa S, Takemoto D, Masaki Y, Kadoguchi T, Yokota T, Matsushima S, Fukushima A, Homma T,Furihata T, Suga T, Katsuyama R, Ono Y, Shibata H, Okita K, Tsutsui H
  • 学会等名: 50th EASD Annual Meeting 2014
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2014-09-15 – 2014-09-18
• [学会発表] BDNFは骨格筋ミトコンドリア機能および運動能力を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾、絹川真太郎、門口智泰、沖田孝一、筒井裕之
  • 学会等名: 第20回日本心臓リハビリテーション学会
  • 発表場所: 京都市勧業館みやこめっせ（京都、京都市）
  • 年月日: 2014-07-19 – 2014-07-20