変形能解析をもちいた新規糖部修飾核酸の合理的開発方法の確立

• 研究課題/領域番号: 26810086
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生体関連化学
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 正木 慶昭 東京工業大学, 生命理工学院, 助教 (00578544)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 核酸医薬 / 化学修飾核酸 / RNA / 分子動力学計算 / 二重鎖融解温度 / 修飾核酸 / アンチセンス核酸 / 分子設計

研究成果の概要

核酸医薬は、遺伝性疾患・難治性疾患に対し有効な医薬品の開発が可能である。しかし、現在のところ、多様な課題があり汎用されるに至っていない。本研究では、核酸医薬の課題の一つである転写産物への親和性について、化学修飾の合理的な分子設計手法の開発を通して解決を目指した。合理的な分子設計法として、分子動力学計算を用いた手法の開発を行った。核酸塩基対のゆらぎを評価することで化学修飾基導入による二重鎖構造の安定性への影響を評価可能であることを明らかにした。また、リン酸骨格へのゆらぎの影響が二重鎖構造の安定性に大きく寄与していることを明らかにした。以上述べたように、核酸医薬の新たな分子設計法を確立した。

研究成果

• [雑誌論文] Deformability Calculation for Estimation of the Relative Stability of Chemically Modified RNA Duplexes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Sekine M, Seio K.
  • 雑誌名: Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry 巻: 68 号: 1
  • DOI: 10.1002/cpnc.25
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enzymatic synthesis and reverse transcription of RNAs incorporating 2 -O-carbamoyl uridine triphosphate (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Ito H, Oda Y, Yamazaki K, Tago N, Ohno K, Ishii N, Tsunoda H, Kanamori T, Ohkubo A, Sekine M, Seio K.
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 52 号: 87 ページ: 12889-12892
  • DOI: 10.1039/c6cc05796a
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 7-(Benzofuran-2-yl)-7-deazadeoxyguanosine as a fluorescence turn-ON probe for single-strand DNA binding protein (2016)
  • 著者名/発表者名: Munefumi Tokugawa, Yoshiaki Masaki, Jan Christian Canggadibrata, Kazuhei Kaneko, Takashi Shiozawa, Takashi Kanamori, Morten Grøtli, L. Marcus Wilhelmsson, Mitsuo Sekine and Kohji Seio
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 52 号: 19 ページ: 3809-3812
  • DOI: 10.1039/c5cc09700b
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A New Microfluidic Phase-Transfer Reaction Using HPLC Guard Columns as the Reactor for the N3-Protection of Uridine Derivatives (2015)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Tago, Yoshiaki Masaki, Hiroshi Nagasawa, Takashi Kanamori, Akihiro Ohkubo, Kohji Seio, Mitsuo Sekine
  • 雑誌名: Synlett 巻: 26 号: 18 ページ: 2578-2582
  • DOI: 10.1055/s-0035-1560264
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis and properties of oligonucleotides modified with 2'-O-(2-carboxyethyl)nucleotides and their carbamoyl derivatives. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Masaki Y, Okaniwa N, Kanamori T, Ohkubo A, Tsunoda H, Seio K, Sekine M
  • 雑誌名: Org Biomol Chem. 巻: 12 号: 33 ページ: 6457-6464
  • DOI: 10.1039/c4ob01260g
  • 査読あり
• [学会発表] Deformability analysis of chemically modified RNA and its applicability for estimation of RNA duplex stability (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Masaki, Ryuta Miyasaka, Keishi Yamamoto, Keita Yoshida, Akihiro Ohkubo, Mitsuo Sekine, Kohji Seio.
  • 学会等名: The 43rd International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
  • 発表場所: 熊本大学
  • 年月日: 2016-09-27
  • 国際学会
• [学会発表] 糖部化学修飾RNA二重鎖の変形能と二重鎖融解温度の関係 (2016)
  • 著者名/発表者名: 正木 慶昭, 吉田 圭汰, 山本 恵士, 関根 光雄, 清尾 康志
  • 学会等名: 第10回バイオ関連化学シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂
  • 年月日: 2016-09-07
• [学会発表] 2-(N-エチルカルバモイル)エチル構造を糖部に有する修飾核酸の合成と性質 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本 恵士・正木 慶昭・吉田 圭太・入山 友輔・中嶋 宏之・金木 達朗・関根 光雄・清尾 康志
  • 学会等名: 日本化学会 第96春季年会
  • 発表場所: 同志社大学 京田辺キャンパス
  • 年月日: 2016-03-24
• [学会発表] Enhancement of exon skipping efficiency by using antisense oligonucleotides containing 2-thiothymidine derivatives (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki, Y.; Yamamoto, K.; Inde, T; Nagata, T.; Tanihata, J.; Iriyama, Y.; Takeda, S.; Sekine, M.; Seio, K.
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会 第一回年会
  • 発表場所: 京都テルサ
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] Enhancement of exon skipping by 2´-O-(N-methylcarbamoyl)ethyl (MCE) and/or nucleobase modified nucleosides incorporation into phosphorothioate oligonucleotides (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki, Y.; Yamamoto, K.; Inde, T; Nagata, T.; Tanihata, J.; Iriyama, Y.; Takeda, S.; Seio, K.; Sekine, M.
  • 学会等名: 11th of Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society
  • 発表場所: Leiden, the Netherlands
  • 年月日: 2015-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and properties of oligonucleotide containing 2´-O-[2-(N-methylcarbamoyl)ethyl] modified 2-thioribothymidine (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K.,; Masaki, Y,; Ishii, A,; Inde, T,; Tanibata, J,; Nagata, T,; Kanamori, T,; Takeda, S,; Sekine, M,; Seio , K.
  • 学会等名: 第17回日本RNA学会年会
  • 発表場所: ホテルライフォート札幌
  • 年月日: 2015-07-15
• [学会発表] Effective N-benzoylation of uridine derivatives using a two-phase microfluidic system (2014)
  • 著者名/発表者名: Tago N.; Masaki Y.; Ohkubo A.; Nagasawa H.; Kanamori T.; Seio K.; Sekine M.
  • 学会等名: The 41st International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
  • 発表場所: 福岡（日本）
  • 年月日: 2014-11-05 – 2014-11-07
• [学会発表] Synthesis of 2´-O-carbamoyl uridine triphosphate and its applicability to aptamer selection (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaki, Y.; Ito, H.; Yamazaki, K.; Tsunoda, H.; Kanamori, T.; Ohkubo, A.; Seio, K.; Sekine, M.
  • 学会等名: XXI Round Table on Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids Chemical Biology of Nucleic Acids
  • 発表場所: Poznan (Poland)
  • 年月日: 2014-08-24 – 2014-08-28
• [図書] Chemical Biology of Nucleic Acids, fundamentals and clinical applications (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaki, Y.; Yamada, T.; Saneyoshi, H.; Ohkubo, A.; Seio, K.; Sekine, M.
  • 総ページ数: 599
  • 出版者: Springer