Oncogenic Kras-JNK経路の癌幹細胞性維持に関わる役割

• 研究課題/領域番号: 26830065
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 岡田 雅司 山形大学, 医学部, 講師 (70512614)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: がん幹細胞 / 腫瘍発生 / JNK / ROS / 薬剤抵抗性 / Kras / xenograft / 幹細胞性

研究成果の概要

膵癌幹細胞においてJNK活性が癌幹細胞性維持に必須であること、膵癌において高頻度で見られるKrasの活性型変異がJNKの活性を上昇させることを見出した。JNK阻害薬として頻繁に使用されるSP600125およびヒトにおいて安全が見出されている子宮内膜症の治療薬として開発されたAS602801処理によって癌幹細胞の幹細胞性および腫瘍創始が抑制されることをin vitroおよびin vivoにて見出した。更に膵癌幹細胞では非癌幹細胞に比して抗癌剤処理後の活性酸素種の上昇が低く抑えられるが、JNK阻害薬処理で抗癌剤処理誘導性活性酸素種の上昇を促進することにより抗癌剤抵抗性を解除することも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Time-staggered inhibition of JNK effectively sensitizes chemoresistant ovarian cancer cells to cisplatin and paclitaxel (2016)
  • 著者名/発表者名: Seino M, Okada M, Sakaki H, Takeda H, Watarai H, Suzuki S, Seino S, Kuramoto K, Ohta T, Nagase S, Kurachi H, Kitanaka C
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 35 号: 1 ページ: 593-601
  • DOI: 10.3892/or.2015.4377
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reciprocal regulation of p53 and NF-κB by diacylglycerol kinase ζ. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Tsuchiya R, Hozumi Y, Nakano T, Okada M, Goto K.
  • 雑誌名: Adv Biol Regul. 巻: 60 ページ: 15-21
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The novel JNK inhibitor AS602801 inhibits cancer stem cells in vitro and in vivo. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Kuramoto K, Takeda H, Watarai H, Sakaki H, Seino S, Seino M, Suzuki S, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 19 号: 19 ページ: 27021-27032
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8395
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GSKJ4, A Selective Jumonji H3K27 Demethylase Inhibitor, Effectively Targets Ovarian Cancer Stem Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakaki H, Okada M, Kuramoto K, Takeda H, Watarai H, Suzuki S, Seino S, Seino M, Ohta T, Nagase S, Kurachi H, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 12 ページ: 6607-14
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential contribution of ROS to resveratrol-induced cell death and loss of self-renewal capacity of ovarian cancer stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seino M, Okada M, Shibuya K, Seino S, Suzuki S, Takeda H, Ohta T, Kurachi H, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 1 ページ: 85-96
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting the facilitative glucose transporter GLUT1 inhibits the self-renewal and tumor-initiating capacity of cancer stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibuya K, Okada M, Suzuki S, Seino M, Seino S, Takeda H, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 20 号: 2 ページ: 651-661
  • DOI: 10.18632/oncotarget.2892
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] JNK suppression of chemotherapeutic agents-induced ROS confers chemoresistance on pancreatic cancer stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Okada M, Shibuya K, Seino M, Sato A, Takeda H, Seino S, Yoshioka T, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 1 号: 1 ページ: 458-470
  • DOI: 10.18632/oncotarget.2693
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Downregulation of diacylglycerol kinase zeta enhances activation of cytokine-induced NF-kB signaling pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: R. Tsuchiya, T. Tanaka, Y. Hozumi, T. Nakano, M. Okada, M. K. Topham, M. Iino, K. Goto
  • 雑誌名: BBA Molecular Cell Research 巻: 1853 号: 2 ページ: 361-369
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2014.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement of JNK signaling for self-renewal and tumor-initiating capacity of ovarian cancer stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Seino M, Okada M, Shibuya K, Seino S, Suzuki S, Ohta T, Kurachi H, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 9 ページ: 4723-4731
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of the N-terminal hydrophobic residues of DGKε in targeting the endoplasmic reticulum. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Hozumi Y, Tanaka T, Okada M, Nakano T, Suzuki Y, Iseki K, Kakehata S, Topham MK, Goto K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Molecular and Cell Biology of Lipids 巻: 1842 号: 10 ページ: 1440-1450
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2014.07.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting the K-Ras--JNK axis eliminates cancer stem-like cells and prevents pancreatic tumor formation. Oncotarget. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Shibuya K, Sato A, Seino S, Suzuki S, Seino M, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 13 ページ: 5100-5112
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cellular expression and localization of DGKζ-interacting NAP1-like proteins in the brain and functional implications under hypoxic stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Hozumi Y, Tanaka T, Okada M, Iseki K, Hayasaka K, Goto K.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol 巻: 142 号: 5 ページ: 461-471
  • DOI: 10.1007/s00418-014-1226-x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Targeting the K-Ras - JNK axis eliminates cancer stem-like cells and prevents pancreatic tumor formation (2015)
  • 著者名/発表者名: Masashi Okada, Keita Shibuya, Atsushi Sato, Shuhei Suzuki, Manabu Seino and Chifumi Kitanaka
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸・ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Targeting the K-Ras - JNK axis eliminates cancer stem-like cells and prevents pancreatic tumor formation (2015)
  • 著者名/発表者名: Masashi Okada, Keita Shibuya, Atsushi Sato, Shuhei Suzuki, Manabu Seino, Chifumi Kitanaka
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋・名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] JNK contributes to temozolomide resistance of glioma stem cells via regulation of MGMT expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Masashi Okada, Atsushi Sato, Keita Shibuya, Shuhei Suzuki, Manabu Seino, Yoshitaka Narita, Soichiro Shibui, Takamasa Kayama, Chifumi Kitanaka
  • 学会等名: 日本癌学会 年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27