膵癌におけるSMAD4の発現と微小環境構築による癌進展メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 26830081
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 廣島 幸彦 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (60718021)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 膵癌 / 微小環境 / マウスモデル / 蛍光イメージング / SMAD4 / TGFーβ / 間質 / TGFβ / プロテオーム解析 / realtime imaging / PDX

研究成果の概要

Fluorescent-PDOXモデル(fPDOX)を用い、膵癌におけるTGF-β阻害薬のTMEへの効果を検討した。fPDOXにTGF-β阻害薬を投与し、生体内リアルタイムイメージングにより、TMEの変化と抗腫瘍効果を観察した。TGF-β 阻害薬投与群では有意に膵癌間質の減少がみられた。腫瘍体積に関しては差を認めなかった。また、TGF-β阻害薬投与群ではTGF-β発現の低下がみられた。微小血管増生はTGF-β阻害薬投与群で有意に減少していた。TGF-β阻害薬とGemcitabineの併用は、Gemcitabine単剤投与群に比べて腫瘍増殖抑制効果が認められなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Color-coded intravital imaging demonstrates a transforming growth factor-β (TGF-β) antagonist selectively targets stromal cells in a human pancreatic-cancer orthotopic mouse model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Hiroshima Y, Miyake K, Hwang HK, Kiyuna T, DeLong JC, Lwin TM, Matsuyama R, Mori R, Kumamoto T, Chishima T, Tanaka K, Ichikawa Y, Bouvet M, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 25 号: 10 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/15384101.2017.1315489
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recombinant methioninase effectively targets a Ewing's sarcoma in a patient-derived orthotopic xenograft (PDOX) nude-mouse model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Li S, Han Q, Tan Y, Kiyuna T, Igarashi K, Kawaguchi K, Hwang HK, Miyake K, Singh AS, Nelson SD, Dry SM, Li Y, Hiroshima Y, Lwin TM, DeLong JC, Chishima T, Tanaka K, Bouvet M, Endo I, Eilber FC, Hoffman RM.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: Epub ahead of print 号: 22 ページ: 35630-35638
  • DOI: 10.18632/oncotarget.15823
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Patient-derived mouse models of cancer need to be orthotopic in order to evaluate targeted anti-metastatic therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Maawy A, Zhang Y, Zhang N, Murakami T, Chishima T, Tanaka K, Ichikawa Y, Bouvet M, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 71696-71702
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effective fluorescence-guided surgery of liver metastasis using a fluorescent anti-CEA antibody. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Lwin TM, Murakami T, Mawy AA, Kuniya T, Chishima T, Endo I, Clary BM, Hoffman RM, Bouvet M.
  • 雑誌名: J Surg Oncol. 巻: 114 号: 8 ページ: 951-958
  • DOI: 10.1002/jso.24462
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Patient-derived orthotopic xenograft (PDOX) nude mouse model of soft-tissue sarcoma more closely mimics the patient behavior in contrast to the subcutaneous ectopic model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Zhang Y, Zhang N, Uehara F, Maawy A, Murakami T, Mii S, Yamamoto M, Miwa S, Yano S, Momiyama M, Mori R, Matsuyama R, Chishima T, Tanaka K, Ichikawa Y, Bouvet M, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 35 ページ: 697-701
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Establishment of a patient-derived orthotopic Xenograft (PDOX) model of HER-2-positive cervical cancer expressing the clinical metastatic pattern. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Zhang Y, Zhang N, Maawy A, Mii S, Yamamoto M, Uehara F, Miwa S, Yano S, Murakami T, Momiyama M, Chishima T, Tanaka K, Ichikawa Y, Bouvet M, Murata T, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 2 ページ: e0117417-e0117417
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0117417
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluorescence-guided surgery, but not bright-light surgery, prevents local recurrence in a pancreatic cancer patient derived orthotopic xenograft (PDOX) model resistant to neoadjuvant chemotherapy (NAC). (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Maawy A, Zhang Y, Murakami T, Momiyama M, Mori R, Matsuyama R, Chishima T, Tanaka K, Ichikawa Y, Endo I, Hoffman RM, Bouvet M.
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 15 号: 3 ページ: 295-301
  • DOI: 10.1016/j.pan.2015.02.008
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Photoimmunotherapy Inhibits Tumor Recurrence After Surgical Resection on a Pancreatic Cancer Patient-Derived Orthotopic Xenograft (PDOX) Nude Mouse Model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Maawy A, Zhang Y, Guzman MG, Heim R, Makings L, Luiken GA, Kobayashi H, Tanaka K, Endo I, Hoffman RM, Bouvet M.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 22 号: S3 ページ: 1469-1474
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4553-9
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tumor-Targeting Salmonella typhimurium A1-R in Combination with Trastuzumab Eradicates HER-2-Positive Cervical Cancer Cells in Patient-Derived Mouse Models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Zhang Y, Zhao M, Zhang N, Murakami T, Maawy A, Mii S, Uehara F, Yamamoto M, Miwa S, Yano S, Momiyama M, Mori R, Matsuyama R, Chishima T, Tanaka K, Ichikawa Y, Bouvet M, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 6 ページ: e0120358-e0120358
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120358
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tumor-Targeting Salmonella typhimurium A1-R Arrests a Chemo-Resistant Patient Soft-Tissue Sarcoma in Nude Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Zhao M, Zhang Y, Zhang N, Maawy A, Murakami T, Mii S, Uehara F, Yamamoto M, Miwa S, Yano S, Momiyama M, Mori R, Matsuyama R, Chishima T, Tanaka K, Ichikawa Y, Bouvet M, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 8 ページ: e0134324-e0134324
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0134324
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adjuvant treatment with tumor-targeting Salmonella typhimurium A1-R reduces recurrence and increases survival after liver metastasis resection in an orthotopic nude mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Hiroshima Y, Zhao M, Zhang Y, Chishima T, Tanaka K, Bouvet M, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 号: 39 ページ: 41856-41862
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6170
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluorescence-Guided Surgery of Liver Metastasis in Orthotopic Nude-Mouse Models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Hiroshima Y, Zhang Y, Chishima T, Tanaka K, Bouvet M, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 10 ページ: e0138752-e0138752
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0138752
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Therapeutic efficacy of tumor-targeting Salmonella typhimurium A1-R on human colorectal cancer liver metastasis in orthotopic nude-mouse models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Hiroshima Y, Zhao M, Zhang Y, Chishima T, Tanaka K, Bouvet M, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 号: 31 ページ: 31368-31377
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5187
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Improved disease-free survival and overall survival after fluorescence-guided surgery of liver metastasis in an orthotopic nude mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Hiroshima Y, Zhang Y, Bouvet M, Chishima T, Tanaka K, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: J Surg Oncol. 巻: 112 号: 2 ページ: 119-124
  • DOI: 10.1002/jso.23986
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selective efficacy of zoledronic acid on metastasis in a patient-derived orthotopic xenograph (PDOX) nude-mouse model of human pancreatic cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Maawy AA, Katz MH, Fleming JB, Bouvet M, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: J Surg Oncol. 巻: 111(3) 号: 3 ページ: 311-5
  • DOI: 10.1002/jso.23816
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Metastatic Recurrence in a Pancreatic Cancer Patient Derived Orthotopic Xenograft (PDOX) Nude Mouse Model Is Inhibited by Neoadjuvant Chemotherapy in Combination with Fluorescence-Guided Surgery with an Anti-CA 19-9-Conjugated Fluorophore. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Maawy A, Zhang Y, Murakami T, Momiyama M, Mori R, Matsuyama R, Katz MH, Fleming JB, Chishima T, Tanaka K, Ichikawa Y, Endo I, Hoffman RM, Bouvet M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 2;9(12) 号: 12 ページ: e114310-e114310
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0114310
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of tumor-targeting Salmonella typhimurium A1-R in combination with anti-angiogenesis therapy on a pancreatic cancer patient-derived orthotopic xenograft (PDOX) and cell line mouse models. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Zhang Y, Murakami T, Maawy A, Miwa S, Yamamoto M, Yano S, Sato S, Momiyama M, Mori R, Matsuyama R, Chishima T, Tanaka K, Ichikawa Y, Bouvet M, Endo I, Zhao M, Hoffman RM.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 15;5(23) ページ: 12346-57
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of Salmonella typhimurium A1-R Versus Chemotherapy on a Pancreatic Cancer Patient-Derived Orthotopic Xenograft (PDOX). (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Zhao M, Maawy A, Zhang Y, Katz MH, Fleming JB, Uehara F, Miwa S, Yano S, Momiyama M, Suetsugu A, Chishima T, Tanaka K, Bouvet M, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 115(7) 号: 7 ページ: 1254-61
  • DOI: 10.1002/jcb.24769
  • 査読あり
• [雑誌論文] The tumor-educated-macrophage increase of malignancy of human pancreatic cancer is prevented by zoledronic acid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Maawy A, Hassanein MK, Menen R, Momiyama M, Murakami T, Miwa S, Yamamoto M, Uehara F, Yano S, Mori R, Matsuyama R, Chishima T, Tanaka K, Ichikawa Y, Bouvet M, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12;9(8) 号: 8 ページ: e103382-e103382
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0103382
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluorescence-guided surgery in combination with UVC irradiation cures metastatic human pancreatic cancer in orthotopic mouse models. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima Y, Maawy A, Zhang Y, Sato S, Murakami T, Yamamoto M, Uehara F, Miwa S, Yano S, Momiyama M, Chishima T, Tanaka K, Bouvet M, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12;9(6) 号: 6 ページ: e99977-e99977
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0099977
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Transforming growth factor-beta (TGF-β) inhibitor modulates cancer stroma in a pancreatic cancer orthotopic mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashi Murakami, Yukihiko Hiroshima, Kentaro Miyake, Tasuku Kiyuna, Ho Kyoung Hwang, Kei Kawaguchi, Jonathan C. DeLong, Thinzer M. Lwin, Kentaro Igarashi, Ryusei Matsuyama, Ryutaro Mori, Takafumi Kumamoto, Takashi Chishima, Kuniya Tanaka, Michael Bouvet, Itaru Endo, Robert M. Hoffman.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 発表場所: Washington, D.C., USA
  • 年月日: 2017-04-01
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor-targeting Salmonella typhimurium A1-R promotes CD8+ T cell infiltration in pancreatic cancer in an orthotopic syngeneic mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Murakami, Yukihiko Hiroshima, Yong Zhang, Ming Zhao, Tasuku Kiyuna, Ryusei Matsuyama, Takashi Chishima, Kuniya Tanaka, Michael Bouvet, Itaru Endo, Robert M. Hoffman.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Imaging formation of the tumor microenvironment in orthotopic liver tumors in red fluorescent protein (RFP) transgenic nude mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Imaging formation of the tumor microenvironment in orthotopic liver tumors in red fluorescent protein (RFP) transgenic nude mice
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor-targeting Salmonella typhimurium A1-R efficacy on colon cancer liver metastasis alone and in combination with fluorescence-guided surgery (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Murakami, Yukihiko Hiroshima, Yong Zhang, Ming Zhao, Ryusei Matsuyama, Takashi Chishima, Kuniya Tanaka, MIchael Bouvet, Itaru Endo, Robert M. Hoffman.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Curative fluorescence-guided surgery of pancreatic cancer in combination with UVC irradiation in orthotopic mouse models (2015)
  • 著者名/発表者名: Yukihiko Hiroshima, Ali Maawy, Yong Zhang, Sho Sato, Takashi Murakami, Mako Yamamoto, Fuminari Uehara, Shinji Miwa, Shuya Yano, Masashi Momiyama, Takashi Chishima, Kuniya Tanaka, Michael Bouvet, Itaru Endo, Robert M. Hoffman
  • 学会等名: AACR
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-20
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy of photo-immunotherapy in combination with surgical resection on a pancreatic cancer patient derived orthotopic xenograft (PDOX) (2015)
  • 著者名/発表者名: Yukihiko Hiroshima, Ali Maawy, Yong Zhang, Sho Sato, Takashi Murakami, Mako Yamamoto, Fuminari Uehara, Shinji Miwa, Shuya Yano, Masashi Momiyama, Takashi Chishima, Kuniya Tanaka, Michael Bouvet, Itaru Endo, Robert M. Hoffman
  • 学会等名: AACR
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-20
  • 国際学会
• [学会発表] Fluorescence-guided surgery with an anti-CA 19-9-conjugated fluorophore in combination with neoadjuvant chemotherapy inhibits metastatic recurrence in a pancreatic cancer patient derived orthotopic xenograft (PDOX) nude mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Yukihiko Hiroshima1, Ali Maawy2, Yong Zhang3, Takashi Murakami4, Masashi Momiyama4, Ryutaro Mori4, Ryusei Matsuyama4, Matthew H. Katz5, Jason B. Fleming5, Takashi Chishima4, Kuniya Tanaka4, Yasushi ichikawa4, Itaru Endo4, Robert M. Hoffman6, Michael Bouvet
  • 学会等名: 米国癌学会（AACR annual meeting 2015）
  • 発表場所: Philadelphia、米国
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
• [学会発表] Efficacy of photo-immunotherapy in combination with surgical resection on a pancreatic cancer patient derived orthotopic xenograft (PDOX) (2015)
  • 著者名/発表者名: Yukihiko Hiroshima1, Ali Maawy2, Takashi Murakami1, Nzola De Magalhães2, Daisuke Kawaguchi3, Kenichi Matsuo3, Kuniya Tanaka3, Michael Bouvet2, Robert M. Hoffman2, Itaru Endo1.
  • 学会等名: 米国癌学会（AACR annual meeting 2015）
  • 発表場所: Philadelphia、米国
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
• [学会発表] The correlation between the change of future remnant liver volume and functional capacity in ALPPS (associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy), and establishment of ALPPS model in rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kawaguchi1, Yukihiko Hiroshima1, Takashi Murakami1, Kenichi Matsuo1, Chihiro Kosugi1, Kiyohiko Syuto1, Akimitsu Yamada2, Itaru Endo2, Keiji Koda1, Kuniya Tanaka
  • 学会等名: 米国癌学会（AACR annual meeting 2015）
  • 発表場所: Philadelphia、米国
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
• [学会発表] Curative fluorescence-guided surgery of pancreatic cancer in combination with UVC irradiation in orthotopic mouse models (2015)
  • 著者名/発表者名: Yukihiko Hiroshima1, Ali Maawy2, Yong Zhang1, Sho Sato3, Takashi Murakami1, Mako Yamamoto1, Fuminari Uehara1, Shinji Miwa1, Shuya Yano1, Masashi Momiyama3, Takashi Chishima3, Kuniya Tanaka3, Michael Bouvet2, Itaru Endo3, Robert M. Hoffman
  • 学会等名: 米国癌学会（AACR annual meeting 2015）
  • 発表場所: Philadelphia、米国
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
• [学会発表] luorescence-guided surgery of liver metastasis in orthotopic nude-mouse models (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Murakami1, Yukihiko Hiroshima1, Shinji Miwa1, Yano Shuya1, Makoto Toneri1, Mako Yamamoto1, Masashi Momiyama2, Takashi Chishima2, Kuniya Tanaka2, Michael Bouvet1, Satoshi Hasegawa2, Itaru Endo2, Robert M. Hoffman
  • 学会等名: 米国癌学会（AACR annual meeting 2015）
  • 発表場所: Philadelphia、米国
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22