KRAS変異大腸がんの治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 26830090
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 藤下 晃章 愛知県がんセンター(研究所), 分子病態学部, 主任研究員 (50511870)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: マウスモデル / 大腸がん

研究成果の概要

KRAS遺伝子の活性化型変異は大腸がん患者のおよそ４０%で確認されており、この変異を有する大腸がん患者に対して効果的な治療法は確立されていない。本研究ではKRASの下流にあるMEK/ERK経路が大腸がんの治療標的になる可能性について検証した。Kras変異のない家族性大腸ポリープ症モデルマウスにおいてMEK/ERK経路の活性化は腫瘍間質細胞で認められ、COX2の発現や血管新生を介しポリープ形成を促進させることを解明した。一方、MEK阻害薬がKras変異大腸がんモデルマウスの腺がん形成を抑制したことから、KRAS変異の有無に関わらずMEK/ERK経路は大腸がんの治療標的となる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Antitumor activity of the MEK inhibitor trametinib on intestinal polyp formation in ApcΔ716 mice involves stromal COX-2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujishita T, Kajino-Sakamoto R, Kojima Y, Taketo MM, Aoki M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 5（予定） 号: 6 ページ: 692-699
  • DOI: 10.1111/cas.12670
  • NAID: 120005767023
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CCR1-mediated accumulation of myeloid cells in the liver microenvironment promoting mouse colon cancer metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Fujishita T, Kurimoto K, Miyachi H, Kitano S, Inamoto S, Itatani Y, Saitou M, Maekawa T, Taketo MM
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 31 号: 8 ページ: 977-989
  • DOI: 10.1007/s10585-014-9684-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 腸管腫瘍形成における甲状腺ホルモンの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小島 康, オリム フローレンス, 藤下 晃章, 武藤 誠, 青木 正博
  • 学会等名: 第38回分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 腸管腫瘍形成におけるJNK-mTORC1経路活性化機序の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 梶野 リエ、藤下 晃章、小島 康、武藤 誠、青木 正博
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] MEK/ERK 経路の阻害はCOX2およびCCL2の発現レベルを減少させ腸管ポリープ形成を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤下 晃章、梶野 リエ、小島 康、武藤 誠、青木 正博
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] II 型脱ヨード酵素の大腸がん進展における役割の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小島 康、藤下 晃章、武藤 誠、青木 正博
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Simultaneous inhibition of mTOR and EGFR suppresses local invasion of intestinal adenocarcinoma in cis-Apc+/Δ716/Smad4 mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Teruaki Fujishita, Makoto M. Taketo, Masahiro Aoki
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] Apc+/Δ716マウスの腸管腫瘍におけるJNK-mTORC 1経路活性化機序の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 梶野リエ, 藤下晃章, 小島 康, 武藤 誠, 青木正博
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] 腸管腫瘍形成におけるJNK-mTORC１経路活性化機序の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 梶野リエ, 藤下晃章, 小島 康, 武藤 誠, 青木正博
  • 学会等名: 第73日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-27
• [学会発表] EGF受容体の活性化は大腸がんモデルマウスの大腸がんにmTORキナーゼ阻害薬に対する耐性をもたらす (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤下晃章, 小島 康, 梶野リエ, 武藤 誠, 青木正博
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-26
• [学会発表] MEK阻害薬トラメチニブによるApc変異マウスの腸管ポリープ形成抑制効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木正博, 小島 康, 梶野リエ, 武藤 誠, 藤下晃章
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25
• [備考] MEK/ERK経路は腫瘍間質におけるCOX-2の発現誘導を介して腸管腺腫の成長を促進する
  • URL: http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/07bunshi_byotai/index.html