PI3 KおよびERKパスウエイを標的としたKRAS変異腫瘍に対する新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 26830105
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 衣斐 寛倫 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (00645145)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: がん / KRAS / MEK阻害剤 / フィードバック / 癌 / 上皮間葉移行 / MEK阻害薬 / PI3キナーゼ / ERKシグナル

研究成果の概要

肺がん細胞株を用いた検討から、ERKの上流タンパクであるMEKの阻害は、ERKシグナルを一時的に遮断するが、24時間後にはERKを再活性化するとともにPI3Kシグナルの活性上昇も誘導した。そのメカニズムについて検討した結果、MEK阻害薬はフィードバック機構を介し、受容体型チロシンキナーゼの活性を誘導していた。活性化される受容体キナーゼは上皮系マーカー陽性細胞ではERBB3、間葉系マーカー陽性細胞ではFGFR1であった。それぞれの阻害薬とMEK阻害薬の併用は、ERKシグナルの完全な遮断と、MEK阻害薬により誘導されるPI3Kシグナルの上昇を抑制するとともに、細胞のアポトーシスを誘導した。

研究成果

• [国際共同研究] Virginia Commonwealth University(米国)
• [雑誌論文] High efficacy of third generation EGFR inhibitor AZD9291 in a leptomeningeal carcinomatosis model with EGFR-mutant lung cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Ebi H, Arai S, Takeuchi S, Yamada T, Mochizuki S, Okada Y, Nakada M, Murakami T, Yano S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7(4) 号: 4 ページ: 3847-3856
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6758
  • NAID: 120005830568
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Co-active receptor tyrosine kinases mitigate the effect of FGFR inhibitors in FGFR1-amplified lung cancers with low FGFR1 protein expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Ebi, Hiroshi Kotani, Hidenori Kitai, Shigeki Nanjo, Kenji Kita, Seiji Yano, Akishi Ooi, Tiffany Huynh, Mari Mino-Kenudson, and Anthony C. Faber
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 未定 号: 27 ページ: 3587-97
  • DOI: 10.1038/onc.2015.426
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Measurement of PIP3 levels reveals an unexpected role for p110β in early adaptive responses to p110α-specific inhibitors in luminal breast cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Costa C, Ebi H, Martini M, Beausoleil SA, Faber AC, Jakubik CT, Huang A, Wang Y, Nishtala M, Hall B, Rikova K, Zhao J, Hirsch E, Benes CH, Engelman JA.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 27 号: 1 ページ: 97-108
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2014.11.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lack of association between the BIM deletion polymorphism and the risk of lung cancer with and without EGFR mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebi H, Yano S, et al.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 10 号: 1 ページ: 59-66
  • DOI: 10.1097/jto.0000000000000371
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Assessment of ABT-263 activity across a cancer cell line collection leads to a potent combination therapy for small-cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Faber AC, Ebi H, Engelman JA et al.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 112 号: 11
  • DOI: 10.1073/pnas.1411848112
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Japanese Society of Medical Oncology Clinical Guidelines: RAS (KRAS/NRAS) mutation testing in colorectal cancer patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi H, Yamazaki K, Yoshino T, Muro K, Yatabe Y, Watanabe T, Ebi H, Ochiai A, Baba E, Tsuchihara K.
  • 雑誌名: Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 106 号: 3 ページ: 324327-324327
  • DOI: 10.1111/cas.12595
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Not just gRASping at flaws: finding vulnerabilities to develop novel therapies for treating KRAS mutant cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ebi H, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 号: 5 ページ: 499-505
  • DOI: 10.1111/cas.12383
  • NAID: 120005830600
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Combinatorial approach targeting KRAS mutant cancers (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Ebi
  • 学会等名: The 20th JFCR－ISCC
  • 発表場所: Miraikan National Museum of Emerging Science and Innovation, Koto-ku, Tokyo
  • 年月日: 2015-12-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Translational research for targeting BRAF and KRAS mutant cancers (2014)
  • 著者名/発表者名: Ｈｉｒｏｍｉｃｈｉ Ｅｂｉ
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-19
  • 招待講演
• [図書] 医学のあゆみ (2015)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 日本胸部臨床 (2015)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 克誠堂出版株式会社
• [図書] 実験医学増刊 (2015)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [産業財産権] 特許権 (2015)
  • 発明者名: 衣斐寛倫、矢野聖二、北井秀典
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-227015
  • 出願年月日: 2015-11-19