がん酸性環境がもたらすがん細胞の薬剤耐性獲得機序の解明と新規治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 26830108
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 中村 信元 徳島大学, 大学病院, 助教 (10511321)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: がん酸性環境 / pim2 / 酸性環境 / 多発性骨髄腫 / cucurbitacin

研究成果の概要

酸性環境は悪性腫瘍に共通して認められ、腫瘍の抗癌剤への耐性を惹起するが、腫瘍酸性環境を標的とする治療法は開発されていない。骨髄腫細胞ではセリンスレオニンキナーゼPim-2が大きく亢進し、酸性環境ではSIRT1の発現の亢進、癌幹細胞を含むside population 分画の薬剤排出トランスポーター、乳酸を排出するモノカルボン酸トランスポーターの活性化もみられた。これらは、pim阻害薬ですべて抑制された。これらの病態を改善に導くため、本学薬学部が保有している構造の明らかな化合物ライブラリーを探索し、CucurbitacinBという物質が酸性環境で強力に抗腫瘍効果を発揮することを見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Susceptibility to bendamustine considerably varies among myeloma cells, but is enhanced in acidic conditions (2016)
  • 著者名/発表者名: Shingen NAKAMURA , Hirokazu MIKI , Asuka ODA , Ryota AMACHI , Jumpei TERAMACHI , Kimiko SOGABE , Hikaru FUJINO , Tomoko MARUHASHI , Shiro FUJII , Kumiko KAGAWA and Masahiro ABE
  • 雑誌名: International Journal of Myeloma 巻: 6 ページ: 7-11
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 多発性骨髄腫 (2016)
  • 著者名/発表者名: 安倍正博、三木浩和、中村信元
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 57 ページ: 260-269
  • NAID: 130005145479
• [雑誌論文] Effective impairment of myeloma cells and their progenitors by blockade of monocarboxylate transportation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hanson DJ, Nakamura S, Amachi R, Hiasa M, Oda A1, Tsuji D, Itoh K, Harada T, Horikawa K, Teramachi J, Miki H, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: oncotarget 巻: 6 ページ: 33568-33586
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human immunodeficiency virus-positive secondary syphilis mimicking cutaneous T-cell lymphoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Fujii Y, Ozaki K, Urano Y, Iwasa M, Nakamura S, Fujii S, Abe M, Sato Y, Yoshino T
  • 雑誌名: Diagn Pathol. 巻: 10 ページ: 8-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-Induced CXCL10 mRNA Level and Six Stimulant-mRNA Combinations in Whole Blood: Novel Biomarkers for Bortezomib Responses Obtained from a Prospective Multicenter Trial for Patients with Multiple Myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Mitsuhashi M, Sagawa M, Ri M, Suzuki K, Abe M, Ohmachi K, Nakagawa Y, Nakamura S, Chosa M, Iida S, Kizaki M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10
  • NAID: 120006871197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pim-2 kinase is an important target of treatment for tumor progression and bone loss in myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Teramachi J, Oda A, Amachi R, Harada T, Nakamura S, Miki H, Fujii S, Kagawa K, Watanabe K, Endo I, Kuroda Y, Yoneda T, Tsuji D, Nakao M, Tanaka E, Hamada K, Sano S, Itoh K, Matsumoto T, Abe M
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 ページ: 207-217
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of endoplasmic reticulum stress by bortezomib sensitizes myeloma cells to DR5-mediated cell death (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki H, Nakamura S, Oda A, Amachi R, Watanabe K, Hanson D, Teramachi J, Hiasa M, Yagi H, Sogabe K, Takahashi M, Maruhashi T, Udaka K, Harada T, Fujii S, Nakano A, Kagawa K, Ri M, Iida S, Ozaki S, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: International Journal of Myeloma 巻: 5 ページ: 1-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Cytotoxic efficacy of Pim inhibitors and anti-myeloma agents in combination (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Hirofumi Tenshin, Ryota Amachi, Derek Hanson, Keiichiro Watanabe, Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Kimiko Sogabe, Hikaru Fujino, Tomoko Maruhashi, Shiro Fujii ,Kumiko Kagawa, Masahiro Abe
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂、ANAクラウンプラザホテル金沢、 ホテル日航金沢、ホテル金沢、ほか （石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Alteration of Pim-2 expression by clinically available anti-myeloma agents: combinatory anti-myeloma effects with Pim inhibition (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Hirofumi Tenshin, Ryota Amachi, Derek Hanson, Keiichiro Watanabe, Jumpei Teramachi Asuka Oda, Kimiko Sogabe, Hikaru Fujino, Tomoko Maruhashi, Shiro Fujii ,Kumiko Kagawa, Masahiro Abe
  • 学会等名: international myeloma workshop
  • 発表場所: Rome（Italy）
  • 年月日: 2015-09-23
  • 国際学会
• [学会発表] Combinatory effects of Pim inhibitor with clinically available anti-myeloma agents (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Hirofumi Tenshin, Ryota Amachi, Derek Hanson, Keiichiro Watanabe, Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Kimiko Sogabe, Hikaru Fujino, Tomoko Maruhashi, Shiro Fujii ,Kumiko Kagawa, Masahiro Abe
  • 学会等名: 日本骨髄腫学会
  • 発表場所: くまもと森都心プラザ （熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-17
• [学会発表] Cytotoxic efficacy of Pim inhibitors and anti-myeloma agents in combination (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Hirofumi Tenshin, Ryota Amachi, Derek Hanson, Keiichiro Watanabe, Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Kimiko Sogabe, Hikaru Fujino, Tomoko Maruhashi, Shiro Fujii ,Kumiko Kagawa, Masahiro Abe
  • 学会等名: 日本骨髄腫学会
  • 発表場所: くまもと森都心プラザ（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-17
• [学会発表] 酸が惹起する骨髄腫細胞の酸感受と生存シグナルの悪循環 (2014)
  • 著者名/発表者名: 天知良太 日浅雅博、寺町順平、Hanson Derek、小田明日香、渡邉佳一郎、 遠藤逸朗、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 癌と骨病変研究会
  • 発表場所: 千代田放送会館（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] Progressive vicious cycle between acid sensing and survival signaling in myeloma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 天知良太 日浅雅博、寺町順平、Hanson Derek、小田明日香、渡邉佳一郎、 遠藤逸朗、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Progressive vicious cycle between acid sensing and survival signaling in myeloma cells. American Society for Bone and Mineral Research (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryota Amachi,Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Derek Hanson, Keiichiro Watanabe, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: アメリカ（ヒューストン）
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-15
• [学会発表] Progressive vicious cycle between acid sensing and survival signaling in myeloma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryota Amachi ,Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Derek Hanson, Keiichiro Watanabe, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • 学会等名: Australian and New Zealand Bone and Mineral Society
  • 発表場所: ニュージーランド（クイーンズタウン）
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-10
• [学会発表] 酸が惹起する骨髄腫細胞の酸感受と生存シグナルの悪循環 (2014)
  • 著者名/発表者名: 天知良太 日浅雅博、寺町順平、小田明日香、渡邉佳一郎、遠藤逸朗、田中栄二、 松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第32回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-26