クロマチンリモデリング関連遺伝子の変異に基づく新規がん治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26830122
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 荻原 秀明 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (40568953)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: ARID1A / Epigenetics / Chromatin Remodeling / Synthetic Lethal / Molecular Target Therapy

研究成果の概要

本研究において化合物ＸがARID1A欠損細胞に特異的に増殖抑制効果を示すこと発見した。HCT116 ARID1A-WT/ARID1A-KO細胞を用いて、化合物Ｘを処理したときの網羅的発現解析を行った結果、ARID1A-KO細胞においてアポトーシス経路と関連があることが分かった。ARID1A-KO細胞に化合物Ｘを処理するとアポトーシスを誘導するがARID1A-WT細胞ではアポトーシスが誘導されることが分かった。これらのことから、化合物ＸはAIRD1A欠損細胞に特異的にアポトーシスを誘導することによって特異的な増殖抑制作用を示すことがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting p300 Addiction in CBP-Deficient Cancers Causes Synthetic Lethality by Apoptotic Cell Death due to Abrogation of MYC Expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Sasaki M, Mitachi T, Oike T, Higuchi S, Tominaga Y, Kohno T.
  • 雑誌名: Cancer Discov. 巻: 6 ページ: 430-445
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SETDB1, HP1 and SUV39 promote repositioning of 53BP1 to extend resection during homologous recombination in G2 cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Meryem Alagoz, Yoko Katsuki, Hideaki Ogiwara, Tomoo Ogi, Atsushi Shibata, Andreas Kakarougkas, and Penny Jeggo
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 43(16) 号: 16 ページ: 7931-7944
  • DOI: 10.1093/nar/gkv722
  • NAID: 120006986903
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The EGFR mutation status affects the relative biological effectiveness of carbon-ion beams in non-small cell lung carcinoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Amornwichet N, Oike T, Shibata A, Nirodi CS, Ogiwara H, Makino H, Kimura Y, Hirota Y, Isono M, Yoshida Y, Ohno T, Kohno T, Nakano T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 号: 1 ページ: 11305-11305
  • DOI: 10.1038/srep11305
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fine-tuning of DNA damage-dependent ubiquitination by OTUB2 supports the DNA repair pathway choice (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Nakajima K, Ui A, Muto-Terao Y, Ogiwara H, Nakada S
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 53(4) 号: 4 ページ: 617-30
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2014.01.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbon-Ion Beam Irradiation Kills X-Ray-Resistant p53-Null Cancer Cells by Inducing Mitotic Catastrophe (2014)
  • 著者名/発表者名: Amornwichet N, Oike T, Shibata A, Ogiwara H, Tsuchiya N, Yamauchi M, Saitoh Y, Sekine R, Isono M, Yoshida Y, Ohno T, Kohno T, Nakano T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: e115121-e115121
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115121
  • NAID: 120006986291
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Proposal for a synthetic lethality therapy using the paralog dependence of cancer cells-response (2014)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Nakano T, Kohno T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 74 号: 17 ページ: 4948-4949
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-0674
  • 査読あり
• [雑誌論文] C646, a selective small molecule inhibitor of histone acetyltransferase p300, radiosensitizes lung cancer cells by enhancing mitotic catastrophe. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Komachi M, Ogiwara H, Amornwichet N, Saitoh Y, Torikai K, Kubo N, Nakano T, Kohno T
  • 雑誌名: Radiother Oncol 巻: 111 号: 2 ページ: 222-227
  • DOI: 10.1016/j.radonc.2014.03.015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Druggable oncogene fusions in invasive mucinous lung adenocarcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakaoku T, Tsuta K, Ichikawa H, Shiraishi K, Sakamoto H, Enari M, Furuta K, Shimada Y, Ogiwara H, Watanabe S, Nokihara H, Yasuda K, Hiramoto M, Nammo T, Ishigame T, Schetter AJ, Okayama H, Harris CC, Kim YH, Mishima M, Yokota J, Yoshida T, Kohno T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 20 号: 12 ページ: 3087-3093
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-14-0107
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SWI/SNF factors required for cellular resistance to DNA damage include ARID1A and ARID1B and show interdependent protein stability (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Ui A, Kanno S-I, Ogiwara H, Nagase T, Kohno T, and Yasui A.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 号: 9 ページ: 2465-2475
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-3608
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms underlying oncogenic RET fusion in lung adenocarcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizukami T, Shiraishi K, Shimada Y, Ogiwara H, Tsuta K, Ichikawa H, Sakamoto H, Kato M, Shibata T, Nakano T, Kohno T
  • 雑誌名: J Thoracic Oncol 巻: 9 号: 5 ページ: 622-630
  • DOI: 10.1097/jto.0000000000000135
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chromatin-regulating proteins as targets for cancer therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Amornwichet N, Nakano T, Kohno T.
  • 雑誌名: J Radiat Res 巻: 55 号: 4 ページ: 613-628
  • DOI: 10.1093/jrr/rrt227
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible involvement of LKB1-AMPK signaling in non-homologous end joining. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ui A, Ogiwara H, Nakajima S, Kanno S-I, Watanabe R, Harata M, Okayama H, Harris CC, Yokota J, Yasui A and Kohno T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 13 ページ: 1640-1648
  • DOI: 10.1038/onc.2013.125
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] SNF5/SMARCB1変異がんにおける合成致死遺伝子の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三田地隆史、板垣宏、河野隆志、荻原秀明
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 兵庫県 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Development of Novel Cancer Therapeutics using Synthetic Lethality (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kohno, Hideaki Ogiwara, Motonobu Saito
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都府 国立京都国際会館
  • 年月日: 2015-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] CBP欠失がんにおけるp300依存性を標的とした合成致死治療法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荻原秀明、佐々木麻里子、尾池貴洋、河野隆志
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] がん遺伝子融合とクロマチン制御異常を標的とした肺がん個別化治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河野隆志、荻原秀明、齋藤元伸
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] HER2/HER3シグナル阻害によるNRG1遺伝子融合陽性肺がんの治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中奥 敬史, 蔦 幸治、村山 貴彦、中田 飛鳥, 白石 航也、荻原 秀明 、金 永学 、三嶋 理晃、後藤 典子, 河野 隆志
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Druggable oncogene fusions in invasive mucinous lung adenocarcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nakaoku, Koji Tsuta, Hitoshi Ichikawa, Kouya Shiraishi, Hiromi Sakamoto, Masato Enari, Koh Furuta, Yoko Shimada, Hideaki Ogiwara, Shun-ichi Watanabe, Hiroshi Nokihara, Kazuki Yasuda, Masaki Hiramoto, Takao Nammo, Young Hak Kim, Michiaki Mishima, Jun Yokota, Teruhiko Yoshida, and Takashi Kohno
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2015
  • 発表場所: Pennsylvania Convenetion Center Philadelphia, Pennsylvania, USA
  • 年月日: 2015-04-18
  • 国際学会
• [学会発表] Synthetic lethality-based therapy targeting paralogous genes in cancer with chromatin regulating gene deficiencies (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Ogiwara, Takahiro Oike, Takashi Kohno
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Synthetic lethality-based treatment strategy for cancers deficient in chromatin remodeling factor BRG1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Oike, Hideaki Ogiwara, Yuichi Tominaga, Kentaro Ito, Koji Tsuta, Tatsuji Mizukami, Yoko Shimada, Hisanori Isomura, Mayumi Komachi, Koh Furuta, Shun-ichi Watanabe, Takashi Nakano, JunYokota, Takashi Kohno
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [備考] 遺伝子変異に基づく合成致死性を利用したがん治療法の開発（ゲノム生物学研究分野）
  • URL: http://www.nccri.ncc.go.jp/s010/010/020/20151209212406.html
• [備考] 国立がん研究センター研究所 分子診断・個別化医療開発グループ ゲノム生物学研究分野
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/genome_biology/index.html