ナンセンス変異型遺伝性疾患への抗生物質の薬理メカニズムの解明と新規治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 26860025
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 上智大学
• 研究代表者: 近藤 次郎 上智大学, 理工学部, 准教授 (10546576)
• 研究協力者: Hanessian Stephen モントリオール大学, 教授 ; Baasov Timor テクニオン・イスラエル工科大学, 教授 ; Ennifar Eric フランス国立科学研究機構, 研究部長 ; Auffinger Pascal フランス国立科学研究機構, 研究部長
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2015年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2014年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: ナンセンス変異型遺伝性疾患 / 抗生物質 / リボソーム / Ｘ線結晶解析 / ドラッグデザイン

研究成果の概要

本研究では遺伝性疾患治療薬の開発を目指して、様々な生物/細胞がもつリボソームRNA分子スイッチのＸ線結晶解析による構造研究と、得られた構造情報を基にした新規薬剤の設計・合成に取り組んだ。その結果、高いリードスルー活性、抗原虫活性または抗菌活性をもち、人体に対する副作用が低い数種類の化合物の設計・合成に成功した。特に、今回設計・合成したフッ素化アミノグリコシドのうちのひとつは、真核生物や薬剤耐性菌がもつRNA分子スイッチに特異的に結合することが明らかになった。この新規フッ素化アミノグリコシドは、ナンセンス変異型遺伝性疾患に対する治療薬となる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] モントリオール大学(カナダ)
• [国際共同研究] テクニオン・イスラエル工科大学(イスラエル)
• [国際共同研究] ストラスブール大学(フランス)
• [国際共同研究] モントリオール大学(カナダ)
• [国際共同研究] テクニオン・イスラエル工科大学(イスラエル)
• [雑誌論文] DNAナノメディシンのStructure-Based Design (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤次郎
  • 雑誌名: 月刊化学工業 巻: 27 ページ: 28-36
• [雑誌論文] 核酸構造生物学の最前線 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤次郎
  • 雑誌名: SOPHIA SCI-TECH 上智大学理工学振興会会報 巻: 27 ページ: 2-7
• [雑誌論文] ノンコーディング核酸の「動き」を見て「働き」を理解する (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤次郎
  • 雑誌名: 日本RNA学会会報 巻: 36 ページ: 12-14
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Crystallographic studies of the ribosomal A-site molecular switches by using model RNA oligomers (2015)
  • 著者名/発表者名: Jiro Kondo
  • 雑誌名: Nucleic Acid Crystallography: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology) 巻: 1320 ページ: 315-327
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-2763-0_20
  • ISBN: 9781493927623, 9781493927630
• [雑誌論文] Crystal structure of the bacterial A site in complex with axial 4’-fluoro neomycin analog (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kanazawa, Stephen Hanessian, Jiro Kondo
  • 雑誌名: Photon Factory Activity Report 2014 巻: 32 ページ: 231-231
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crystal Structure of the Bacterial A Site in Complex with β-Fluoro Neomycin Analog (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kanazawa, Juan Pablo Maianti, Stephen Hanessian, Jiro Kondo
  • 雑誌名: Photon Factory Activity Report 2014 巻: 32 ページ: 232-232
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 核酸構造生物学の創薬・ナノ材料科学への展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤次郎
  • 雑誌名: 日本化学会・生体機能関連化学部会ニュースレター 巻: 29 ページ: 15-18
• [雑誌論文] Toxicity modulation, resistance enzyme evasion, and A-site X-ray structure of broad-spectrum antibacterial neomycin analogs (2014)
  • 著者名/発表者名: Juan Pablo Maianti, Hiroki Kanazawa, Paola Dozzo, Rowena D. Matias, Lee Ann Feeney, Eliana S. Armstrong, Darin J. Hildebrandt, Timothy R. Kane, Micah J. Gliedt, Adam A. Goldblum, Martin S. Linsell, James B. Aggen, Jiro Kondo, Stephen Hanessian.
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 9 号: 9 ページ: 2067-2073
  • DOI: 10.1021/cb5003416
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis, broad spectrum antibacterial activity, and X-ray co-crystal structure of the decoding bacterial ribosomal A-site with 4'-deoxy-4'-fluoro neomycin analogs (2014)
  • 著者名/発表者名: Stephen Hanessian, Oscar M. Saavedra, Miguel A. Vilchis-Reyes, Juan P. Maianti, Hiroki Kanazawa, Paola Dozzo, Rowena D. Matias, Alisa Serio, Jiro Kondo.
  • 雑誌名: Chemical Science 巻: 5 号: 12 ページ: 4621-4632
  • DOI: 10.1039/c4sc01626b
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Crystal structures of the bacterial ribosomal RNA in complex with fluorinated aminoglycosides (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kanazawa, Juan P. Maianti, Stephen Hanessian, Jiro Kondo
  • 学会等名: ISNAC2016
  • 発表場所: 熊本大学黒髪キャンパス（熊本市）
  • 年月日: 2016-09-27
  • 国際学会
• [学会発表] DNAナノマテリアル・ナノメディシンのStructure-Based Design (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤次郎
  • 学会等名: JST 新技術説明会
  • 発表場所: JST東京本部別館ホール（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-09-15
• [学会発表] Interactions between the bacterial ribosomal RNA and fluorinated aminoglycosides (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kanazawa, Juan P. Maianti, Stephen Hanessian, Jiro Kondo
  • 学会等名: RNA2016
  • 発表場所: 京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-06-28
  • 国際学会
• [学会発表] フッ素化アミノグリコシドの細菌リボソームRNAとの相互作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金澤宏樹、Juan Pablo Maianti、Stephen Hanessian、近藤次郎
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会 第１回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] フッ素化アミノグリコシドとリボソームRNAの複合体のX線結晶解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金澤宏樹、Juan Pablo Maianti、Stephen Hanessian、近藤次郎
  • 学会等名: GE Life Sciences Day 2015
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-07-24
• [学会発表] RNA-リガンド相互作用の分類 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤次郎、Eric Westhof
  • 学会等名: GE Life Sciences Day 2015
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-07-24
• [学会発表] 核酸塩基-アミノ酸相互作用の分類 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤次郎、Eric Westhof
  • 学会等名: GE Life Sciences Day 2015
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-07-24
• [学会発表] フッ素を導入した新規アミノグリコシドと細菌リボソームRNAの複合体のＸ線結晶解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金澤宏樹、Juan Pablo Maianti、Stephen Hanessian、近藤次郎
  • 学会等名: 第3回物構研サイエンスフェスタ
  • 発表場所: つくば国際会議場（つくば市）
  • 年月日: 2015-03-17 – 2015-03-18
• [学会発表] Crystal structure of RNA duplex containing strontium ion binding motif (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kanazawa, Jiro Kondo
  • 学会等名: ISNAC2014 (The 41th International Symposium on Nucleic Acid Chemistry)
  • 発表場所: 北九州国際会議場（北九州市）
  • 年月日: 2014-11-05 – 2014-11-07
• [学会発表] Crystal structures of the bacterial ribosomal A site containing an antibiotic-resistant mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Fumika Baba, Mai Koganei, Jiro Kondo
  • 学会等名: ISNAC2014 (The 41th International Symposium on Nucleic Acid Chemistry)
  • 発表場所: 北九州国際会議場（北九州市）
  • 年月日: 2014-11-05 – 2014-11-07
• [学会発表] Structural and crystal polymorphisms of the mitochondrial ribosomal A-site RNA (2014)
  • 著者名/発表者名: Mai Miyazaki, Tamaki Tetsumoto, Yukiko Takahashi, Jiro Kondo
  • 学会等名: ISNAC2014 (The 41th International Symposium on Nucleic Acid Chemistry)
  • 発表場所: 北九州国際会議場（北九州市）
  • 年月日: 2014-11-05 – 2014-11-07
• [学会発表] フッ素を導入した新規アミノグリコシドの細菌リボソームRNAへの結合様式の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金澤宏樹、Juan Pablo Maianti、Stephen Hanessian、近藤次郎
  • 学会等名: 平成26年度日本結晶学会年会
  • 発表場所: 東京大学（東京都）
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-03
• [学会発表] Crystal structure of unusual RNA duplex containing strontium ion binding motif (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kanazawa, Jiro Kondo
  • 学会等名: IUCr2014 (23rd Congress and General Assembly of International Union of Crystallography
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2014-08-05 – 2014-08-12
• [学会発表] フッ素を導入した新規アミノグリコシドとリボソームRNAの複合体のＸ線結晶解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金澤宏樹、Juan Pablo Maianti、Stephen Hanessian、近藤次郎
  • 学会等名: 第16回日本RNA学会年会
  • 発表場所: ウィンクあいち（名古屋市）
  • 年月日: 2014-07-23 – 2014-07-25