新規ビタミンK合成酵素UBIAD1の骨特異的欠損マウスの作出と生理的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 26860047
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 鈴鹿医療科学大学
• 研究代表者: 廣田 佳久 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 助手 (70724277)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ビタミンK / UBIAD1 / 骨代謝 / 骨特異的遺伝子欠損マウス / タンパク質機能解析 / タンパク質構造解析 / 骨特異的ノックアウトマウス

研究成果の概要

我々は、骨芽細胞に特異的に発現するosterixプロモーターの下流にCreを発現するマウスを用いて、骨芽細胞特異的なUbiad1遺伝子ノックアウトマウスを作出した。作出したマウスは、体長や体重が野生型と比較して著しく低値を示した。また、UBIAD1タンパク質の機能解析を行った。その結果、UBIAD1は種を超えて高度に保存された領域が4ヶ所存在することが明らかとなった。さらに、UBIAD1の点変異解析からコレステロールの合成量やUBIAD1の細胞内局在が変化するアミノ酸を見い出した。以上のことから、骨に対するUBIAD1の役割やUBIAD1タンパク質の構造機能的特徴の一端を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Synthetic Small Molecules Derived from Natural Vitamin K Homologues that Induce Selective Neuronal Differentiation of Neuronal Progenitor Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomo Suhara,Yoshihisa Hirota, Norika Hanada, Shun Nishina, Sachiko Eguchi, Rie Sakane, Kimie Nakagawa, Akimori Wada, Kazuhiko Takahashi, Hiroaki Tokiwa, and Toshio Okano
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 巻: 58 (17) 号: 17 ページ: 7088-7092
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00999
  • NAID: 130007399590
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Physiological role of vitamin K2 converting enzyme UBIAD1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y
  • 雑誌名: Research reports of Suzuka University of Medical Science 巻: 22 ページ: 1-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ユビキノン生合成に関与する酵素UbiAスーパーファミリーの結晶構造解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田佳久, 野田誠司, 西田恵里, 北村幸大, 原田均, 須原義智, 岡野登志夫
  • 雑誌名: ビタミン誌 巻: 89 ページ: 579-582
  • NAID: 110010015598
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] YY1 positively regulates human UBIAD1 expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Funahashi N, Hirota Y, Nakagawa K, Sawada N, Watanabe M, Suhara Y, Okano T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: in press 号: 2 ページ: 238-244
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional characterization of the vitamin K2 biosynthetic enzyme UBIAD1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y, Nakagawa K, Sawada N, Okuda N, Suhara Y, Uchino Y, Kimoto T, Funahashi N, Kamao M, Tsugawa N, Okano T.
  • 雑誌名: PLOS ONE. 巻: 10 号: 4 ページ: e0125737-e0125737
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0125737
  • NAID: 130007413127
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vitamin K2 biosynthetic enzyme, UBIAD1 is essential for embryonic development of mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K, Sawada N, Hirota Y, Uchino Y, Suhara Y, Hasegawa T, Amizuka N, Okamoto T, Tsugawa N, Kamao M, Funahashi N, Okano T
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 15;9(8) 号: 8 ページ: e104078-e104078
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0104078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ビタミンK変換酵素UBIAD1タンパク質の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣田佳久，中川公恵，須原義智，岡野登志夫
  • 学会等名: 第136回日本薬学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] PKCシグナル伝達経路の活性化を介してPARP-1はビタミンK2変換酵素UBIAD1遺伝子を正に制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田佳久，中川公恵，渡辺雅人，須原義智，岡野登志夫
  • 学会等名: 第88回 日本分子生物学会・日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] PKCシグナル伝達経路の活性化を介してPARP-1はビタミンK2合成酵素UBIAD1遺伝子を正に制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田佳久，中川公恵，渡辺雅人，須原義智，岡野登志夫
  • 学会等名: フォーラム2015：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 神戸学院大学 ポートアイランドキャンパス
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] ビタミンK2変換酵素UBIAD1の発現制御機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田佳久、中川公恵、柴原貴哉、坂晋、里見佳子、原田均、大西志保、川西正祐、岡野登志夫
  • 学会等名: 第61回 日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋市立大学薬学部
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] PKC活性化剤PMAはビタミンK変換酵素UBIAD1遺伝子を正に制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田佳久，中川公恵，渡辺雅人，須原義智，岡野登志夫
  • 学会等名: 第67回 日本ビタミン学会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] ビタミンK2 合成酵素Ubiad1 遺伝子欠損マウスは胎生致死となる (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川公恵、澤田夏美、廣田佳久、内野由理、須原義智、岡野登志夫
  • 学会等名: 日本薬学会年会
  • 発表場所: 神戸サンボーホール
  • 年月日: 2015-03-28
• [学会発表] PARP-1はビタミンK変換酵素UBIAD1遺伝子の転写を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田佳久、中川公恵、渡辺雅人、須原義智、岡野登志夫
  • 学会等名: 日本薬学会年会
  • 発表場所: 神戸サンボーホール
  • 年月日: 2015-03-28
• [学会発表] ニューロンへの分化を誘導する新規ビタミンK 誘導体の合成と簡便な活性評価法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂根里枝、 石澤通康、木村キミト、大西創、廣田佳久、中川公恵、岡野登志夫、槇島誠、須原義智
  • 学会等名: 日本薬学会年会
  • 発表場所: デザイン・クリエーティブセンター神戸
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] Menadione Is a Catabolic Product of Oral Phylloquinone in the Intestine and a Circulating Precursor of Tissue Menaquinone-4 in Rats (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa Hirota
  • 学会等名: ネスレ栄養科学会議
  • 発表場所: 東京大学 伊藤謝恩ホール
  • 年月日: 2014-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトおよびラットにおけるビタミンK側鎖切断酵素の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田佳久、津川尚子、中川公恵、鎌尾まや、須原義智、岡野登志夫
  • 学会等名: 日本生化学
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] ビタミンK変換酵素の発現制御機構に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田佳久、中川公恵、渡辺雅人、舟橋伸昭、岡野登志夫
  • 学会等名: 日本薬学会環境・衛生部会
  • 発表場所: つくば国際会議場
  • 年月日: 2014-09-19
• [学会発表] ビタミンK生体内代謝機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田佳久、津川尚子、中川公恵、鎌尾まや、内野由理、須原義智、岡野登志夫
  • 学会等名: 日本薬学会東海支部
  • 発表場所: 鈴鹿医療科学大学 白子キャンパス
  • 年月日: 2014-07-05
• [学会発表] ビタミンK側鎖切断組織の同定と側鎖切断体の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 津川尚子、廣田佳久、中川公恵、鎌尾まや、内野由理、須原義智、沖津貴志、和田昭盛、岡野登志夫
  • 学会等名: ビタミン学会
  • 発表場所: 姫路商工会議所
  • 年月日: 2014-06-13
• [学会発表] 円二色性分散計を用いた核内受容体SXRの脂溶性ビタミン認識特性の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木本貴士、廣田佳久、舟橋伸昭、中川公恵、和田昭盛、岡野登志夫
  • 学会等名: ビタミン学会
  • 発表場所: 姫路商工会議所
  • 年月日: 2014-06-13
• [備考] 鈴鹿医療科学大学 シーズ集
  • URL: http://suzuka-u.jpn.org/contents/detail.php?mid=20140624-134358&t=c&url=%E5%8C%BB%E5%AD%A6%E3%83%BB%E8%96%AC%E5%AD%A6