微小管制御タンパク質を標的とした分解誘導薬剤の開発に関する基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 26860049
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 大岡 伸通 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 室長 (80568519)
• 研究協力者: 内藤 幹彦 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 部長 (00198011)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: TACC3 / SNIPER / ユビキチン / プロテアソーム / がん / 細胞死 / IAP

研究成果の概要

私達は細胞内の標的タンパク質を選択的に分解する化合物であるSNIPERの開発を行っている。本研究では、微小管制御タンパク質であるTACC3を標的としたSNIPER(TACC3)をデザインし合成した。SNIPER(TACC3)は細胞内でTACC3のユビキチン化とプロテアソームによる分解を誘導すること、SNIPER(TACC3)は正常細胞と比較してTACC3を高発現している癌細胞に対して選択的にアポトーシスやパラトーシス様の細胞死を誘導することを明らかにした。また、SNIPER(TACC3)とプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブを併用すると様々な癌細胞株で相乗的な細胞死が誘導されることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] SNIPER(TACC3) induces cytoplasmic vacuolization and sensitizes cancer cells to Bortezomib. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohoka, N., Nagai, K., Shibata, N., Hattori, T., Nara, H., Cho, N. & Naito, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 5 ページ: 1032-1041
  • DOI: 10.1111/cas.13198
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In Vivo Knockdown of Pathogenic Proteins via Specific and Nongenetic Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP)-dependent Protein Erasers (SNIPERs). (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohoka, N., Okuhira, K., Ito, M., Nagai, K., Shibata, N., Hattori, T., Ujikawa, O., Shimokawa, K., Sano, O., Koyama, R., Fujita, H., Teratani, M., Matsumoto, H., Imaeda, Y., Nara, H., Cho, N. & Naito, M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292 号: 11 ページ: 4556-4570
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.768853
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protein Knockdown Technology: Application of Ubiquitin Ligase to Cancer Therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohoka N, Shibata N, Hattori T, Naito M.
  • 雑誌名: Current Cancer Drug Targets 巻: 16 号: 2 ページ: 136-146
  • DOI: 10.2174/1568009616666151112122502
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of proteasomal degradation of ERα and subsequent cell death in breast cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Okuhira, Y. Demizu, T. Hattori, N. Ohoka, N. Shibata, T. Nishimaki-Mogami, H. Okuda, M. Kurihara, M. Naito*
  • 雑誌名: Methods Mol. Biol. 巻: 1366 ページ: 549-560
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-3127-9_42
  • ISBN: 9781493931262, 9781493931279
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of alkyl side chains and terminal hydrophilicity on vitamin D receptor (VDR) agonistic activity based on the diphenylpentane skeleton (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Misawa, Momoko Yorioka, Yosuke Demizu, Tomomi Noguchi-Yachide, Nobumichi Ohoka, Megumi Kurashima-Kinoshita, Hitomi Motoyoshi, Hisao Nojiri, Atsushi Kittaka, Makoto Makishima, Mikihiko Naito, Masaaki Kurihara
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 25 号: 22 ページ: 5362-5366
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.09.030
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer cell death induced by novel small molecules degrading the TACC3 protein via the ubiquitin proteasome pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1.Ohoka, N., Nagai, K., Hattori, T., Okuhira, K., Shibata, N., Cho, N. and Naito, M
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 5 号: 11 ページ: e1513-e1513
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.471
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 大岡伸通, 鈴木孝昌, 橋井則貴, 出水庸介, 栗原正明, 石井明子, 内藤幹彦 (2017)
  • 著者名/発表者名: 分子標的薬オフターゲット効果の新しい評価法開発
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 低分子化合物SNIPERによる細胞内ユビキチン化機構の制御と創薬への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大岡伸通, 奥平桂一郎, 永井克典, 伊東昌宏, 柴田識人, 服部隆行, 宇治川治, 佐野修, 小山亮吉, 今枝泰宏, 奈良洋, 長展生, 内藤幹彦
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 低分子化合物SNIPERによるin vivoプロテインノックダウンと抗腫瘍活性評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大岡伸通, 柴田識人, 服部隆行, 内藤幹彦
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 低分子化合物SNIPERによるin vivoプロテインノックダウン (2016)
  • 著者名/発表者名: 大岡伸通, 奥平桂一郎, 服部隆行, 内藤幹彦
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] ユビキチン・プロテアソーム経路を利用したプロテインノックダウン化合物の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大岡伸通, 伊東昌宏, 奥平桂一郎, 永井克典, 柴田識人, 服部隆行, 長展生, 内藤幹彦
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] ユビキチン化誘導剤によるユビキチン関連死の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大岡伸通, 永井克典, 柴田識人, 服部隆行, 長展生, 内藤幹彦
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Ubiquitin-related cancer cell death induced by small molecules degrading TACC3 protein. (2015)
  • 著者名/発表者名: 大岡伸通, 柴田識人, 服部隆行, 内藤幹彦
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] TACC3分解誘導剤によるがん細胞のユビキチン関連死 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大岡伸通, 服部隆行, 内藤幹彦
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2015-06-10
• [学会発表] ユビキチン・プロテアソームシステムを利用したTACC3分解誘導剤の開発と抗がん活性評価. (2015)
  • 著者名/発表者名: 大岡伸通, 永井克典, 服部隆行,奥平桂一郎, 柴田識人,長展生, 内藤幹彦
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] ユビキチン・プロテアソームシステムを利用したTACC3分解誘導剤による癌細胞死の誘導. (2014)
  • 著者名/発表者名: 大岡伸通, 永井克典, 奥平桂一郎, 柴田識人, 服部隆行, 長展生, 内藤幹彦
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] SNIPER(TACC3) degrades TACC3 protein via the ubiquitin-proteasome pathway and induces apoptosis in cancer cells expressing a large amount of TACC3. (2014)
  • 著者名/発表者名: 大岡伸通, 永井克典, 奥平桂一郎, 柴田識人, 服部隆行, 長展生, 内藤幹彦
  • 学会等名: 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2014-11-18 – 2014-11-21
• [学会発表] ユビキチン・プロテアソームシステムを利用したTACC3分解誘導剤によるがん細胞死の誘導. (2014)
  • 著者名/発表者名: 大岡伸通, 奥平桂一郎, 柴田識人, 服部隆行, 内藤幹彦
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [産業財産権] 複素環化合物 (2016)
  • 発明者名: 内藤幹彦, 大岡伸通, 柴田識人, 奥平桂一郎, 他12名
  • 権利者名: 内藤幹彦, 大岡伸通, 柴田識人, 奥平桂一郎, 他12名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-196803
  • 出願年月日: 2016-10-04