腸管上皮バリアの回復に焦点をあてた新規炎症性腸疾患治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26860078
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 渡利 彰浩 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (80452465)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 上皮バリア機能制御 / 炎症性腸疾患治療法 / クローディン発現 / タイトジャンクション / 炎症性腸疾患 / クローディン / 上皮バリア / daunorubicin / rebeccamycin

研究成果の概要

本研究においてtight junction (TJ)バリアを制御可能なclaudin (CLDN) modulatorとしてdaunorubicinとrebeccamycinを同定した。DaunorubicinとrebeccamycinはDNA damageのセンサー分子であるATM/ATR kinaseを活性化した後、下流分子であるChk1が活性化される。Chk1は何らかの作用によりバリア機能強化分子であるCLDN-5の発現を誘導し、CLDN-5がTJへ移行することでバリア機能を上昇させた。また、CLDN2レポーターシステムを構築して新規CLDN2 modulatorの取得に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Checkpoint Kinase 1 Activation Enhances Intestinal Epithelial Barrier Function via Regulation of Claudin-5 Expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Watari A., Hasegawa M., Yagi K., Kondoh M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 (1) 号: 1 ページ: e0145631-e0145631
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0145631
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Claudin-1 Binder Enhances Epidermal Permeability in a Human Keratinocyte Model (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M, Nagase S, Iida M, Takeda S, Yamashita M, Watari A, Shirasago Y, Fukasawa M, Takeda H, Sawasaki T, Yagi K, Kondoh M
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 354 号: 3 ページ: 440-447
  • DOI: 10.1124/jpet.115.225391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-HCV effect of mycelia solid culture extracts of Lentinula edodes and low-molecular-weight lignin (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuhisa K., Yamane S., Okamoto T., Watari A., Kondoh M., Matsuura Y., Yagi K.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 462(1) 号: 1 ページ: 52-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.104
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-terminal Clostridium perfringens enterotoxin-mediated antigen delivery for nasal pneumococcal vaccine (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Suzuki, A. Watari, E. Hashimoto, M. Yonemitsu, H. Kiyono, K. Yagi, M. Kondoh, and J. Kunisawa
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 号: 5 ページ: e0126352-e0126352
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0126352
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Use of cell-based screening to identify small-molecule compounds that modulate claudin-4 expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Watari A., Hashegawa M., Muangman T., Yagi K., Kondoh M.
  • 雑誌名: Biotechnology Letters 巻: 37(6) 号: 6 ページ: 1177-85
  • DOI: 10.1007/s10529-015-1791-7
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Discovery of anti-claudin-1 antibodies as candidate therapeutics against hepatitis C virus (2015)
  • 著者名/発表者名: Mayo Yamashita, Manami Iida, Minoru Tada, Yohitaka Shirasago, Masayoshi Fukasawa, Shotaro Nagase, Akihiro Watari, Akiko Ishii-Watabe, Kiyohito Yagi, Masuo Kondoh
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 353 号: 1 ページ: 112-118
  • DOI: 10.1124/jpet.114.217653
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Homoharringtonine increases intestinal epithelial permeability by modulating specific claudin isoforms in Caco-2 cell monolayers (2015)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Watari, Maki Hasegawa, Kiyohito Yagi, Masuo Kondoh
  • 雑誌名: Eur J Pharm Biopharm 巻: 89 ページ: 232-238
  • DOI: 10.1016/j.ejpb.2014.12.012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of an anti-claudin-3 and -4 bispecific monoclonal antibody for cancer diagnosis and therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Xiangru Li, Manami Iida, Minoru Tada, Akihiro Watari, Yumi Kawahigashi, Yuka Kimura, Taku Yamashita, Akiko Ishii-Watabe, Tadayuki Uno, Masayoshi Fukasawa, Hiroki Kuniyasu, Kiyohito Yagi, Masuo Kondoh
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 351 号: 1 ページ: 206-213
  • DOI: 10.1124/jpet.114.216911
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Tight junction binderによる核酸医薬の経口投与法開発に関する基盤研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡利彰浩、藤原果奈、渡辺知恵、仁科一隆、永田哲也、近藤昌夫、横田隆徳、村上正裕、八木清仁
  • 学会等名: 日本薬学会 第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Tricellular tight junctionを標的とした新規バリア制御技術、angubindin-1の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本浩樹、井口大輔、早石知浩、Susanne M. Krug、Michael Fromm、渡利彰浩、岡田欣晃、竹田浩之、永浜政博、土井健史、澤崎達也、近藤昌夫、八木清仁
  • 学会等名: 日本薬学会 第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Tight junction binderによる上皮バリア制御時における遺伝子発現変動の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関昌孝、井口大輔、早石知浩、吉田有裕美、渡利彰浩、近藤昌夫、八木清仁
  • 学会等名: 日本薬学会 第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Claudinを標的とした創薬基盤技術の開発～claudin-4を標的としたがん治療戦略の有効性及び安全性の評価～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 松田基、橋本洋佑、川東祐美、畑智幸、渡利彰浩、近藤昌夫、岡田欣晃、土井健史、八木清仁、多田稔、石井明子、深澤征義
  • 学会等名: 日本薬学会 第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Safety profile and anti-tumor activity of a new generated human/mouse cross-reactive Anti-claudin-4 monoclonal antibody in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Hashimoto, Y. Kawahigashi, T. Hata, Y. Kimura, A. Watari, M. Kondoh, K. Yagi
  • 学会等名: European Cancer Congress 2015
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2015-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] Tricellular tight junction binder,angubindin-1の創製とバリア制御活性解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井口大輔、早石知浩、Susanne M. Krug、竹田浩之、Michael Fromm、渡利彰浩、澤崎達也、八木清仁、近藤昌夫
  • 学会等名: 第31回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-02
• [学会発表] Claudin-1を標的とした経皮吸収促進の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中嶋美咲、山下真代、渡利彰浩、深澤征義、八木清仁、近藤昌夫
  • 学会等名: 第31回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-02
• [学会発表] Anti-human claudin-1 monoclonal antbodies as anti-Hepatitis C Virus agents. (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Iida, M. Yamashita, S. Nagase, M. Tada, Y. Shirasago, M. Fukasawa, A. Watari, A. Ishii-Watabe, K. Yagi, M. Kondoh
  • 学会等名: Antibody Engineering & Therapeutics 2014
  • 発表場所: Huntington Beach, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2014-12-07 – 2014-12-11
• [学会発表] Epitope mapping of an anti-claudin-1 monoclonal antibody and its application to preclinical drug discovery. (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Hata, S. Nagase, Y. Shirasago, M. Fukasawa, A. Watari, K. Yagi, M. Kondoh
  • 学会等名: Antibody Engineering & Therapeutics 2014
  • 発表場所: Huntington Beach, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2014-12-07 – 2014-12-11
• [学会発表] Development of a Novel Bispecific Anti-Claudin Antibody and its Anti-Tumor Activity (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Kimura, X. Li, M. Iida, M. Tada, A. Watabe-Ishii, M. Fukasawa, Y. Kawahigashi, A. Watari, K. Yagi, M. Kondoh
  • 学会等名: Antibody Engineering & Therapeutics 2014
  • 発表場所: Huntington Beach, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2014-12-07 – 2014-12-11
• [学会発表] Development of an angulin binder and its tricellular tight junction-modulating activity (2014)
  • 著者名/発表者名: D. Iguchi, S. M. Krug, T. Hayaishi, A. Watari, M. Nagahama, M. Flomm, K. Yagi, M. Kondoh
  • 学会等名: The 2014 ASCB / IFCB meeting
  • 発表場所: Pennsylvania, U.S.A.
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-10
• [学会発表] DNA damageが誘導する腸管上皮バリアの機能亢進 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡利 彰浩、長谷川 真希、八木 清仁、近藤 昌夫
  • 学会等名: 37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県、横浜市
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Development of a novel strategy for the enhancement of drug absorption tarageting Claudin (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Iida, H. Suzuki, X. Li, A. Watari, M. Kondoh, and K. Yagi
  • 学会等名: 第12回 プロテイン・アイランド 松山国際学術シンポジウム
  • 発表場所: 愛媛県、松山市
  • 年月日: 2014-09-17