分子標的治療薬による皮膚障害発症メカニズムに基づく新規予防・治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 26860104
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 山本 和宏 神戸大学, 医学部附属病院, 薬剤師 (30610349)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: STAT3 / HaCaT / 分子標的治療薬 / ソラフェニブ / 皮膚障害 / HFSR / 克服法 / 手足皮膚反応 / 治療法 / マルチキナーゼ阻害薬 / 分子標的治療医薬

研究成果の概要

分子標的治療薬による皮膚障害の発症機構としてSTAT3の活性変動に着目し、発症メカニズムに基づいた皮膚障害予防・治療法をin vitroで探索することを目的とした研究を実施した。HaCaT細胞においてソラフェニブによるSTAT3のリン酸化低下に抵抗する化合物のスクリーニングにより、P-VC-MgおよびPGE1を選定した。両化合物はSTAT3を介したアポトーシスの誘導に抵抗し、皮膚3次元モデルにおいても両化合物の皮膚障害に対する有用性が認められたため、これらの化合物が分子標的治療薬による皮膚障害の治療薬または予防薬として適応可能であることを示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Association of Single Nucleotide Polymorphisms in STAT3 with Hand-Foot Skin Reactions in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated with Multiple Tyrosine Kinase Inhibitors: A Retrospective Analysis in Japanese Patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K., Shinomiya K., Ioroi T., Hirata S., Harada K., Suno M., Nishioka T., Kume M., Makimoto H., Nakagawa T., Hirano T., Bito T., Nishigori C., Miyake H., Fujisawa M., Hirai M.
  • 雑誌名: Targeted Oncology 巻: 11 号: 1 ページ: 93-99
  • DOI: 10.1007/s11523-015-0382-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAT3 polymorphism rs4796793 may be a predictive factor of tumor response to multiple tyrosine kinase inhibitors in metastatic renal cell carcinoma in Japanese population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K., Ioroi T., Kanaya K., Shinomiya K., Komoto S., Hirata S., Harada K., Watanabe A., Suno M., Nishioka T., Kume M., Makimoto H., Nakagawa T., Hirano T., Miyake H., Fujisawa M., Hirtai M.
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 33 号: 3 ページ: 24-24
  • DOI: 10.1007/s12032-016-0733-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of epithelial-mesenchymal transition via activation of epidermal growth factor receptor contributes to sunitinib resistance in human renal cell carcinoma cell lines. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto A., Yamamoto K., Nakayama Y., Takara K., Nakagawa T., Hirano T., Hirai M.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 355 号: 2 ページ: 152-158
  • DOI: 10.1124/jpet.115.226639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptotic Effects of the Extracts of Cordyceps militaris via Erk Phosphorylation in a Renal Cell Carcinoma Cell Line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K., Shichiri H., Uda A., Yamashita K., Nishioka T., Kume M., Makimoto H., Nakagawa T., Hirano T., Hirai M.
  • 雑誌名: Phytotherapy Research 巻: 25 号: 5 ページ: 707-713
  • DOI: 10.1002/ptr.5305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptotic Effects of the Extracts of Cordyceps militaris via Erk Phosphorylation in a Renal Cell Carcinoma Cell Line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Shichiri H, Uda A, Yamashita K, Nishioka T, Kume M, Makimoto H, Nakagawa T, Hirano T, Hirai M
  • 雑誌名: Phytotherapy Research 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of toxicity of sorafenib and sunitinib for human keratinocytes with inhibition of signal transduction and activator of transcription 3 (STAT3). (2014)
  • 著者名/発表者名: 2.Yamamoto K., Mizumoto A., Nishimura K., Uda A., Mukai A., Yamashita K., Kume M., Makimoto H., Bito T., Nishigori C., Nakagawa T., Hirano T., Hirai M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 7 ページ: e102110-e102110
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0102110
  • NAID: 120005465541
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 分子標的治療薬の副作用に関連したゲノム情報活用における現状と課題（仮） (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本和宏
  • 学会等名: 第26回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-09-17
  • 招待講演
• [学会発表] 分子標的治療薬の適正使用に向けた現場実践型研究の推進 －病院薬剤師の挑戦と責務－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本和宏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東北ブロック第6回学術大会
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2016-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] 病棟薬剤業務への応用と連携を目指した副作用ゲノムマーカーの探索研究 -泌尿器科における実践事例- (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本和宏
  • 学会等名: 第25回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] 分子標的治療薬による皮膚障害の発症メカニズムの解明と副作用バイオマーカーの探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本和宏，平野剛，平井みどり
  • 学会等名: 第23回クリニカルファーマシーシンポジウム・医療薬学フォーラム2015
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-07-05
  • 招待講演
• [学会発表] 腎細胞癌における分子標的薬の治療効果とSTAT3遺伝子多型との関連性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河本紫帆，山本和宏，平田佐智，三宅秀明，藤澤正人，田村麻衣，小山敏広，四宮一昭，中川勉，平野剛，平井みどり
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] ソラフェニブによる皮膚障害に対するPGE１を用いた治療への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 土倉麻弥，山本和宏，中川勉，尾藤利憲，錦織千佳子，濱口常男，平野剛，平井みどり
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] エルロチニブによる痤瘡様皮疹モデルの確立と分子機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久土智也，山本和宏，中川勉，尾藤利憲，錦織千佳子，濱口常男，平野剛，平井みどり
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] 分子標的治療薬の皮膚障害に及ぼす物理的刺激の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮庄章嘉，山本和宏，尾藤利憲，錦織千佳子，中川勉，平野剛，平井みどり
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] 分子標的治療薬による副作用におけるSTAT3遺伝子多型の関連性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本和宏，五百蔵武士，四宮一昭，河本紫帆，須野学，平田佐智，中川勉， 平野剛，原田健一，三宅秀明，藤澤正人，平井みどり
  • 学会等名: 第1回日本ゲノム薬理学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-02-14
• [学会発表] Apoptotic effects of the extracts of Cordyceps militaris via ERK phosphorylation in a renal cell carcinoma cell line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shichiri, Kazuhiro Yamamoto, Tsutomu Nakagawa, Takeshi Hirano, Midori Hirai
  • 学会等名: The 3rd International Symposium of Training Plan for Oncology Professionals
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2015-02-07
• [学会発表] ビタミンC誘導体によるSTAT3の活性化を介した分子標的薬の皮膚毒性軽減効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 賀来健太，山本和宏，尾藤利憲，錦織千佳子，中川勉，平野剛，平井みどり
  • 学会等名: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] STAT3遺伝子多型と分子標的治療薬の皮膚障害発症頻度・重症度との関連性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本和宏，平田佐智，山口徹郎，須野学，三宅秀明，藤澤正人，尾藤利憲，錦織千佳子，西岡達也，槇本博雄，久米学，中川勉，平野剛，平井みどり
  • 学会等名: 第24回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-09-27