難治てんかん患者を対象とした新世代抗てんかん薬の有効血中濃度の探索と薬物動態解析

• 研究課題/領域番号: 26860123
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部)
• 研究代表者: 山本 吉章 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (60596245)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2016年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: てんかん / 薬物相互作用 / 血中濃度モニタリング / 臨床 / 新規抗てんかん薬

研究成果の概要

本研究は、新世代抗てんかん薬の薬物動態に影響を与える因子を同定するとともに、有効血中濃度範囲の探索を行った。ラモトリギン血漿中濃度と1,653サンプルとトピラマート血漿中濃度1,217サンプルを測定して解析対象とした。薬物動態の指標として血漿中濃度投与量比を用いた。ラモトリギンとトピラマートの血中濃度は薬物代謝酵素誘導作用を有する抗てんかん薬（フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン）の併用により大きく低下し、濃度低下が有効性に影響を与えることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic drug monitoring for perampanel in Japanese epilepsy patients: Influence of concomitant antiepileptic drugs (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Usui N, Nishida T, Takahashi Y, Imai K, Kagawa Y, Inoue Y
  • 雑誌名: Ther Drug Monit 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of CYP Inducers/Inhibitors on Topiramate Concentration: Clinical Value of Therapeutic Drug Monitoring. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Takahashi Y, Imai K, Kagawa Y, Inoue Y
  • 雑誌名: Ther Drug Monit 巻: 39 号: 1 ページ: 55-61
  • DOI: 10.1097/ftd.0000000000000367
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Add-on stiripentol elevates serum valproate levels in patients with or without concomitant topiramate therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Jogamoto T, Yamamoto Y, Fukuda M, Suzuki Y, Imai K, Takahashi Y, Inoue Y, Ohtsuka Y
  • 雑誌名: Epilepsy Res 巻: 130 ページ: 7-12
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2016.12.014
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 病気とくすり (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本吉章
  • 雑誌名: 薬局 巻: 68 ページ: 685-694
• [雑誌論文] Evidence Update 2017 抗てんかん薬 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本吉章
  • 雑誌名: 薬局 巻: 68 ページ: 74-77
• [雑誌論文] Factors that influence the pharmacokinetics of lamotrigine in Japanese patients with epilepsy (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Yamamoto Y, Suzuki E, Takahashi T, Umemura A, Takahashi Y, Imai K, Inoue Y, Hirai K, Tsuji D, Itoh K
  • 雑誌名: Eur J Clin Pharmacol. 巻: 72 号: 5 ページ: 555-562
  • DOI: 10.1007/s00228-016-2008-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 難治てんかん患者を対象とした抗てんかん薬の薬物相互作用解析：酵素誘導能を有する抗てんかん薬が与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本吉章
  • 雑誌名: 医療薬学 巻: 42 ページ: 389-399
  • NAID: 130005696936
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 治療域が狭い・副作用が出やすい薬剤におけるDDIマネジメントの実践例 抗てんかん薬 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本吉章
  • 雑誌名: 薬局 巻: 67 ページ: 2556-2559
• [雑誌論文] Factors that influence the pharmacokinetics of lamotrigine in Japanese patients with epilepsy (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Yamamoto Y, Suzuki E, Takahashi T, Umemura A, Takahashi Y, Imai K, Inoue Y, Hirai K, Tsuji D, Itoh K.
  • 雑誌名: Eur J Clin Pharmacol 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of glutamine synthetase gene polymorphisms on the development of hyperammonemia during valproic acid-based therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Takahashi T, Yamamoto Y, Suzuki E, Takahashi Y, Imai K, Inoue Y, Hirai K, Tsuji D, Itoh K.
  • 雑誌名: Seizure 巻: 33 ページ: 76-80
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2015.10.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Changing incidence of hyperammonemia in Japan from 2006 to 2013: expansion of new antiepileptic drugs reduces the risk of hyperammonemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Takahashi Y, Imai K, Mishima N, Kagawa Y, Inoue Y.
  • 雑誌名: Eur J Clin Pharmacol. 巻: 71 号: 12 ページ: 1517-1524
  • DOI: 10.1007/s00228-015-1939-3
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Determination of stiripentol in plasma by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Imai K, Yamamoto Y, Takahashi Y, Hamano S, Yoshida H
  • 雑誌名: Jpn. J. Pharm. Health Care Sci. 巻: 41 ページ: 643-650
  • NAID: 130006855776
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of uridine diphosphate glucuronosyltransferase inducers and inhibitors on the plasma lamotrigine concentration in pediatric patients with refractory epilepsy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Takahashi Y, Imai K, Takahashi M, Nakai M, Inoue Y, Kagawa Y.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 30 号: 3 ページ: 214-220
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2015.01.001
  • NAID: 50014429953
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Individualized Phenytoin Therapy for Japanese Pediatric Patients With Epilepsy Based on CYP2C9 and CYP2C19 Genotypes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Takahashi Y, Imai K, Miyakawa K, Ikeda H, Ueda Y, Yamaguchi T, Nasu H, Ohtani H, Shigematsu H, Kagawa Y, Inoue Y.
  • 雑誌名: Ther Drug Monit. 巻: 37 号: 2 ページ: 229-235
  • DOI: 10.1097/ftd.0000000000000128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of cytochrome P450 inducers with or without inhibitors on the serum clobazam level in patients with antiepileptic polypharmacy (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Takahashi Y, Imai K, Takahashi M, Nakai M, Inoue Y, Kagawa Y.
  • 雑誌名: Eur J Clin Pharmacol. 巻: 70 号: 10 ページ: 1203-1210
  • DOI: 10.1007/s00228-014-1719-5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 4217C>A polymorphism in carbamoyl-phosphate synthase 1 gene may not associate with hyperammonemia development during valproic acid-based therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Suzuki E, Takahashi T, Yamamoto Y, Yazawa R, Takahashi Y, Imai K, Miyakawa K, Inoue Y, Tsuji D, Hayashi H, Itoh K.
  • 雑誌名: Epilepsy Res. 巻: 108 号: 6 ページ: 1046-1051
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2014.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between sulthiame and clobazam: Sulthiame inhibits the metabolism of clobazam, possibly via an action on CYP2C19. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamamoto, Yukitoshi Takahashi, Katsumi Imai, Yukiko Mogami, Kazumi Matsuda, Masahiko Nakai, Yoshiyuki Kagawab, Yushi Inoue
  • 雑誌名: Epilepsy & Behavior 巻: 34 ページ: 124-126
  • DOI: 10.1016/j.yebeh.2014.03.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B7 -161C>T polymorphism on the concentration of valproic acid in pediatric epilepsy patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Suzuki E, Yazawa R, Yamamoto Y, Takahashi T, Takahashi Y, Imai K, Koyama S, Inoue Y, Tsuji D, Hayashi H, Itoh K.
  • 雑誌名: Ther Drug Monit. 巻: 36 号: 3 ページ: 406-409
  • DOI: 10.1097/ftd.0000000000000012
  • 査読あり
• [雑誌論文] エキスパートに学ぶ 薬物治療管理の実践ポイント てんかんにおける相互作用のチェックポイント (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本吉章
  • 雑誌名: 薬局 巻: 65 ページ: 108-113
• [学会発表] Inhibitory effect of stiripentol on pharmacokinetics of clobazam in patients with Dravet syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Takahashi Y, Imai K, Kagawa Y, Inoue Y
  • 学会等名: 70th American Epirepsy Scoiety Annual Meeting
  • 発表場所: Houston
  • 年月日: 2016-12-02
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic monitoring for topiramate in patients with refractory epilepsy (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Takahashi Y, Imai K, Kagawa Y, Inoue Y
  • 学会等名: 第50回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] スチリペントールの薬物動態と注意すべき相互作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本吉章
  • 学会等名: 第50回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床で問題となる抗てんかん薬の相互作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本吉章
  • 学会等名: 第24回医療薬学フォーラム
  • 発表場所: 大津
  • 年月日: 2016-06-25
  • 招待講演
• [学会発表] Use of antiepileptic drugs and risk of dyslipidemia: a large-scale cross-sectional study (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Takahashi Y, Terada K, Imai K, Kagawa Y, Inoue Y
  • 学会等名: 11th Asia Oceania Epilepsy Congress
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Use of antiepileptic drugs and risk of dyslipidemia: a large-scale cross-sectional study (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Terada K, Takahashi Y, Imai K, Kagawa Y, Inoue Y
  • 学会等名: The 11th Asian & Oceanian Epilepsy Congress
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] 奨励賞受賞講演 難治てんかん患者を対象とした抗てんかん薬の薬物相互作用解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本吉章
  • 学会等名: 日本医療薬学会25年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] Interactions of stiripentol with valproate in patients with Dravet syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Jogamoto, Yoshiaki Yamamoto, Mitsumasa Fukuda, Yuka Suzuki, Katsumi Imai, Yukitoshi Takahashi, Yushi Inoue, Yoko Ohtsuka.
  • 学会等名: The 49th Congress of the Japan Epilepsy Society
  • 発表場所: Nagasaki
  • 年月日: 2015-10-29
• [学会発表] てんかん患者の脂質代謝異常発症に寄与する抗てんかん薬の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本吉章、寺田清人, 今井克美, 高橋幸利, 賀川義之, 井上有史
  • 学会等名: 第49回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2015-10-29
• [学会発表] Therapeutic drug monitoring for lamotrigine in pediatric epilepsy patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Takahashi Y, Imai1 K, Y. Inoue Y, Kagawa Y.
  • 学会等名: The 12th European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics Congress
  • 発表場所: Madrid, Spain
  • 年月日: 2015-06-27 – 2015-06-30
• [学会発表] Therapeutic drug monitoring for lamotrigine in pediatric epilepsy patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamamoto, Yukitoshi Takahashi, Katsumi Imai, Yushi Inoue, Yoshiyuki Kagawa
  • 学会等名: 12th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics
  • 発表場所: Madrid
  • 年月日: 2015-06-27
  • 国際学会
• [学会発表] 新規抗てんかん薬の血中濃度モニタリング (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本吉章
  • 学会等名: 第32回日本TDM学会・学術大会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] バルプロ酸による高アンモニア血症の発生率の年次推移 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本吉章、高橋幸利、今井克美、井上有史、賀川義之
  • 学会等名: 日本薬学会第回135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Pharmacokinetics of Stiripentol (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本吉章
  • 学会等名: 第49回日本てんかん学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [学会発表] 小児てんかん患者を対象としたラモトリギンの相互作用解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本吉章、中井正彦、高橋昌明、今井克美、高橋幸利、賀川義之
  • 学会等名: 第24回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-09-27 – 2014-09-28
• [学会発表] バルプロ酸による高アンモニア血症発症と遺伝子多型の関連性、第24回 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋 俊樹、井上 和幸、鈴木 絵莉、山本 吉章、高橋 幸利、今井 克美、宮川 絋、井上 有史、辻 大樹、伊藤 邦彦
  • 学会等名: 第24回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-09-27 – 2014-09-28
• [学会発表] Stiripentolの遊離血中濃度と併用薬剤やCYP2C19変異等との関連の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 那須裕郷、高橋幸利、高橋良平、山本吉章、吉冨晋作、渡邉陽和、山口解冬、大谷英之、池田浩子、今井克美、重松秀夫、井上有史
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-31