DNA損傷応答における細胞運命振り分け機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26860195
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 城村 由和 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40616322)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 老化 / がん / DNA損傷 / 細胞周期 / p53

研究成果の概要

本研究では、DNA損傷応答における細胞運命決定の分子機構の解明を試みた。まず、DNA修復経路を抑制したところ、Chk1を介したG2期チェックポイントの活性化の持続が延長するとともに、細胞老化誘導が促進された。次に、遺伝子操作によりG2期チェックポイント活性化の持続時間を調節した結果、細胞老化の誘導は持続時間の長さに依存して促進されることを見出した。さらに、早老症患者由来の細胞では、G2期チェックポイントの活性化の持続延長とともに、細胞老化誘導の促進が認められた。
この成果により、Chk1を介したG2期チェックポイントの活性化の持続時間が細胞老化への運命決定を制御することが明らかになった。

研究成果

• [国際共同研究] Zhongshan Hospital of Dalian University(China)
• [国際共同研究] Institut Curie(France)
• [雑誌論文] Essential role of auto-activation circuitry on Aurora B-mediated H2AX-pS121 in mitosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Goshima T, Matsuo H, Johmura Y, Murata K, Tanaka H, Ikawa M, Nakanishi K, and Nakanishi M.
  • 雑誌名: Nature communications 巻: ８ ページ: 1-12
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SCF(Fbxo22)-KDM4A targets methylated p53 for degradation and regulates senescence. (2016)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Sun J, Kitagawa K, Nakanishi K, Kuno T, Naiki-Ito A, Sawada Y, Miyamoto T, Okabe A, Aburatani H, Li S-F, Miyoshi I, Takahashi S, Kitagawa M, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 10574-10574
  • DOI: 10.1038/ncomms10574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of maintenance DNA methylation results in abnormal DNA origin firing during DNA replication (2016)
  • 著者名/発表者名: Haruta M, Shimada M, Nishiyama A, Johmura Y, Le Tallec B, Debatisse M, Nakanishi M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 469 号: 4 ページ: 960-966
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.12.090
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Shimada M, Misaki T, Naiki-Ito A, Miyoshi H, Motoyama N, Ohtani N, Hara E, Nakamura M, Morita A, Takahashi S, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: 55 号: 1 ページ: 73-84
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2014.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] CBP-93872 inhibits NBS1-mediated ATR activation, abrogating maintenance of the DNA double-strand break-specific G2 checkpoint. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirokawa T, Shiotani B, Shimada M, Murata K, Johmura Y, Haruta M, Tahara H, Takeyama H, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 号: 14 ページ: 3880-9
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-3604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SCFfbxo22-KDM4A targets methylated p53 for degradation (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Johmura, Jia Sun, and Makoto Nakanishi
  • 学会等名: Kick-Off Symposium in Nagoya City University 2016
  • 発表場所: 名古屋市立大学（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2016-02-29
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞老化の誘導機構と発がん・個体老化における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 城村由和
  • 学会等名: 東京大学 医科学研究所 共同研究拠点. 平成 27 年度 若手研究者シンポジウム. 若手 研究者が拓く医科学研究の道
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • 年月日: 2015-12-15
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular characterization of cell fate determination in the DNA damage response (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Johmura, E. Yamashita, M. Nakanishi
  • 学会等名: 9th 3R meeting
  • 発表場所: 静岡県・御殿場
  • 年月日: 2014-11-17 – 2014-11-21
• [図書] DNA replication, Recombination and Repair: Molecular Mechansims and Pathology (2016)
  • 著者名/発表者名: Johmua Y and Nakanishi Makoto
  • 総ページ数: 555
  • 出版者: Springer
• [備考] 「老化メカニズムの解明」に関する論文発表について
  • URL: http://www.nagoya-cu.ac.jp/secure/149568/260529.pdf
• [備考] 老化細胞は分裂期の回避により生じた四倍体のG1期細胞である
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/9036