機能強化型間葉系間質細胞を用いた細胞移植治療法開発の基盤研究

• 研究課題/領域番号: 26860273
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 日本医科大学 (2016); 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター (2014-2015)
• 研究代表者: 笠原 優子 日本医科大学, 大学院医学研究科, 助教 (90391911)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 間葉系幹細胞 / 筋ジストロフィー / 骨髄幹質細胞 / 細胞移植 / IL-10 / 抗炎症療作用 / 骨髄間葉系幹細胞 / 疾患モデル動物 / 炎症 / 抗炎症性サイトカイン

研究成果の概要

間葉系間質細胞 (Multipotent mesenchymal stromal cells：MSCs)は「免疫制御能」と「多分化能」を有し、細胞性医薬品としての応用が注目されている。本課題では、Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)に対するMSCs移植治療の可能性を検討した。まず、抗炎症性サイトカインIL-10を欠損することで慢性炎症を伴うDMDマウスを樹立し、炎症反応によって助長される筋組織傷害および機能障害を明らかにした。また、モデル動物を用いてMSCsの全身投与方法を確立し、安全性と有効性を確認した。今後さらに治療効果を明確にすることで、MSCsの応用が期待された。

研究成果

• [雑誌論文] Low intensity training and the C5a complement antagonist NOX-D21 rescue the mdx phenotype through modulation of inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Janek Hyzewicz, Jun Tanihata, Mutsuki Kuraoka, Yuko Nitahara-Kasahara, Teiva Beylier, Urs T Ruegg, Axel Vater, Shin’ichi Takeda.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 187 号: 5 ページ: 1147-1161
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.12.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inflammatory predisposition predicts disease phenotypes in muscular dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuko Nitahara-Kasahara, Shin’ichi Takeda and Takashi Okada.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 36 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1186/s41232-016-0019-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment of hypophosphatasia by muscle-directed expression of bone-targeted alkaline phosphatase via self-complementary AAV8 vector. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Takahashi A, Miyake K, Watanabe A, Hirai Y, Iijima O, Miyake N, Adachi K, Nitahara-Kasahara Y, Kinoshita H, Noguchi T, Abe S, Narisawa S, Millán JL, Shimada T, Okada T.
  • 雑誌名: Mol Ther Methods Clin Dev. 巻: 3 ページ: 15059-15059
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intra-amniotic rAAV-mediated microdystrophin gene transfer improves canine X-linked muscular dystrophy and may induce immune tolerance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashita-Kinoh H, Yugeta N, Okada H, Nitahara-Kasahara Y, Chiyo T, Okada T, Takeda S
  • 雑誌名: Mol Ther. 巻: 4 ページ: 627-627
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dystrophic mdx mice develop severe cardiac and respiratory dysfunction following genetic ablation of the anti-inflammatory cytokine IL-10. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuko Nitahara-Kasahara, Hiromi Hayashita-Kinoh, Tomoko Chiyo, Akiyo Nishiyama, Hironori Okada, Shin’ichi Takeda and Takashi Okada.
  • 雑誌名: Hum Molecular Genetics 巻: 23（15） 号: 15 ページ: 3990-4000
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intra-Amniotic rAAV-Mediated Microdystrophin Gene Transfer Improves Canine X-Linked Muscular Dystrophy and May Induce Immune Tolerance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Hayashita-Kinoh, Naoko Yugeta, Hironori Okada, Yuko Nitahara-Kasahara, Tomoko Chiyo, Takashi Okada and Shin’ichi Takeda
  • 雑誌名: Mol. Ther. 巻: 4 号: 4 ページ: 627-637
  • DOI: 10.1038/mt.2015.5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell therapeutic approaches using multipotent mesencymal stromal cells for muscular dystrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuko Nitahara-Kasahara, Shin’ichi Takeda and Takashi Okada.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 34 ページ: 198-205
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DOK7 gene therapy benefits mouse models of diseases characterized by defects in the neuromuscular junction (2014)
  • 著者名/発表者名: Sumimasa Arimura, Takashi Okada, Tohru Tezuka, Tomoko Chiyo, Yuko Kasahara, Toshiro Yoshimura, Masakatsu Motomura, Nobuaki Yoshida, David Beeson, Shin’ichi Takeda, Yuji Yamanashi
  • 雑誌名: Science 巻: 345 号: 6203 ページ: 1505-1508
  • DOI: 10.1126/science.1250744
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 歯髄幹細胞を用いた筋ジストロフィーに対する細胞治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笠原 優子、倉岡 睦季、喜納 裕美、島津 苑子、増田 千明、高橋 有希、今川 究、平戸 徹、武田 伸一、岡田 尚巳
  • 学会等名: 第16回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-07
• [学会発表] Cell therapeutic approach using dental pulp stromal cells for Duchenne muscular dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuko Nitahara-Kasahara, Mutsuki Kuraoka, Hiromi HayashitaKinoh, Aki Takahashi, Chiaki Masuda, Kiwamu Imagawa, Katsuhiko Tachibana, Shin'ichi Takeda and Takashi Okada.
  • 学会等名: 22nd Annual Meeting of Japan Society of Gene & Cell Therapy
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] Exacerbation in the IL-10 deficient dystrophic mice and an anti-inflammatory strategy with mesenchymal stromal cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuko Nitahara-Kasahara, Hiromi Hayashita-Kinoh, Nana Tsumita, Hironori Okada, Shin'ichi Takeda and Takashi Okada.
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] IL-10欠損mdxマウスによって示された炎症素因による筋ジストロフィー組織 (2015)
  • 著者名/発表者名: 笠原 優子，喜納 裕美，積田 奈々，武田 伸一，岡田 尚巳.
  • 学会等名: 第１回日本筋学会
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-08-08
• [学会発表] Mesenchymal stromal cells ameliorate progressive phenotype of Duchenne muscular dystrophy in dog. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Kinoh H, Kuraoka M, Chiyo T, Okada H, Tsumita N, Imagawa K, Tachibana K, Takeda S, Okada T.
  • 学会等名: 22th Annual Meeting of Japan Society of Gene & Cell Therapy
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2015-07-24
• [学会発表] Improved transduction of canine X-linked muscular dystrophy with rAAV9- microdystrophin by MSCs pretreatment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashita-Kinoh H, Nitahara-Kasahara Y, Okada H, Chiyo T, Imagawa K, Tachibana K, Takeda S, Okada T.
  • 学会等名: The 21st Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy.
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2015-07-24
• [学会発表] Ultrasound-mediated transient modulation of blood-brain interface in adult common marmoset to induce brain pathology with rAAV. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Ishibashi H, Masuda C, Hayashita-Kinoh H, Chiyo T, Nitahara-Kasahara Y, Endo- Takahashi Y, Kato K, Negishi Y, Takeda S, Okada T.
  • 学会等名: The 21st Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy.
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2015-07-24
• [学会発表] 炎症素因による筋ジストロフィー組織障害の重症化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 笠原 優子，喜納 裕美，積田 奈々，武田 伸一，岡田 尚巳.
  • 学会等名: 第３６回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-07-21
• [学会発表] Mesenchymal Stromal Cells Can Ameliorate the Progressive Phenotype of Dog With Duchenne Muscular Dystrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nitahara-Kasahara Y, Hayashita-Kinoh H, Kuraoka M, Chiyo T, Okada H, Tsumita N, Imagawa K, Tachibana K, Takeda S, Okada T.
  • 学会等名: 18th Annual Meeting of American Society of Gene & Cell Therapy
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
  • 年月日: 2015-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Blood-Brain Interface Opening By Ultrasound in Adult Common Marmoset To Induce Brain Pathology With rAAV. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Ishibashi H, Masuda C, Hayashita-Kinoh H, Chiyo T, Nitahara-Kasahara Y, Endo-Takahashi Y, Kato K, Negishi Y, Takeda S, Okada T.
  • 学会等名: American society of gene & cell therapy 18th Annual meeting.
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
  • 年月日: 2015-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Improved Transduction of Canine X-Linked Muscular Dystrophy With rAAV9-Microdystrophin By Using MSCs Pretreatment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashita-Kinoh H, Okada H, Nitahara-Kasahara Y, Chiyo T, Imagawa K, Tachibana K, Takeda S, Okada T.
  • 学会等名: American society of gene & cell therapy 18th Annual meeting.
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
  • 年月日: 2015-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Engraftment of mesenchymal stromal cells is effectively associated by IL-10 in skeletal muscle (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuko Nitahara-Kasahara, Hiromi Hayashita-Kinoh, Nana Tsumita, Tomoko Chiyo, Hironori Okada, Shin'ichi Takeda and Takashi Okada
  • 学会等名: Japan Society of Gene & Cell Therapy 20th Annual Meeting
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学、東京都港区
  • 年月日: 2014-08-06 – 2014-08-08
• [学会発表] IL-10強制発現による機能強化型MSCsの作製と生存解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笠原優子，喜納裕美，千代智子，岡田浩典，武田伸一，岡田尚巳
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 万国津梁館、沖縄県名護市
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] Skeletal muscle engraftment of mesenchymal stromal cells is augmented by IL-10. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuko Nitahara-Kasahara, Hiromi Hayashita-Kinoh, Tomoko Chiyo, Hironori Okada, Shin’ichi Takeda,Takashi Okada.
  • 学会等名: American Society of Gene & Cell Therapy 17th Annual Meeting
  • 発表場所: the Marriott Wardman Park Hotel, Wahington DC, USA
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] Immune Tolerance Induction in Canine X-Linked Muscular Dystrophy With rAAV9-Microdystrophin Transduction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Hayashita-Kinoh, Yuko Nitahara-Kasahara, Tomoko Chiyo, Takashi Okada,Shin’ichi Takeda.
  • 学会等名: American society of gene & cell therapy 17th Annual meeting
  • 発表場所: the Marriott Wardman Park Hotel, Wahington DC, USA
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] Induction of Local OPMD Histopathology in Common Marmoset By rAAV1 and 8-Mediated Transduction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hironori Okada, Hidetoshi Ishibashi,Hiromi Hayashita-Kinoh, Tomoko Chiyo, Chiaki Masuda, Yuko Nitahara-Kasahara, Shin’ichi Takeda, Takashi Okada
  • 学会等名: American society of gene & cell therapy 17th Annual meeting
  • 発表場所: the Marriott Wardman Park Hotel, Wahington DC, USA
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [産業財産権] 移植用幹細胞及びその製造方法 (2014)
  • 発明者名: 1) 岡田尚巳，笠原優子，武田伸一
  • 権利者名: 1) 岡田尚巳，笠原優子，武田伸一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-05-21
  • 外国
• [産業財産権] 歯髄由来多能性幹細胞を含有する筋ジストロフィー治療剤 (2014)
  • 発明者名: 2) 岡田尚巳，笠原優子，今川 究
  • 権利者名: 2) 岡田尚巳，笠原優子，今川 究
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-11-14