新規肝硬変治療薬候補による脱肝線維化機構の解析

• 研究課題/領域番号: 26860312
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 宗片 優子 (徳永優子 / 徳永 優子) 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 研究員 (80555011)
• 研究協力者: 林 幸子
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 新規肝硬変治療薬候補 / 脱線維化作用 / コラーゲン線維分解系 / マクロファージ / 好中球 / マトリックスメタロプロテアーゼ / 1細胞トランスクリプトーム解析 / コラーゲン線維合成系

研究成果の概要

研究代表者はHCV誘発性慢性肝炎モデルマウスを用いて、Wnt/β-cateninシグナル伝達阻害剤が新規肝硬変治療薬候補となる可能性を見出した。本研究では、コラーゲン線維の合成と分解を担う分子への作用に着目し、脱線維化機構を解析した。
肝臓中mRNA発現解析の結果、阻害剤はコラーゲン線維合成系を担う分子の発現には影響を与えなかった。一方、コラーゲン分解系を担うMMP-8のmRNA発現上昇が認められ、蛋白質レベルと酵素活性の増加も示された。阻害剤により肝臓内に誘導されるマクロファージ・好中球がMMP-8の産生細胞であることが明らかとなり、これらの細胞群が脱線維化作用を担うと考えた。

研究成果

• [雑誌論文] Selective inhibitor of Wnt/β-catenin/CBP signaling ameliorates hepatitis C virus-induced liver fibrosis in mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuko Tokunaga, Yosuke Osawa, Takahiro Ohtsuki, Yukiko Hayashi, Kenzaburo Yamaji, Daisuke Yamane, Mitsuko Hara, Keisuke Munekata, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Tsunekazu Hishima, Soichi Kojima, Kiminori Kimura, and *Michinori Kohara
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 325-325
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00282-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] M2 macrophages play critical roles in progression of inflammatory liver disease in hepatitis C virus transgenic mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: 1.Ohtsuki T, Kimura K, Tokunaga Y, Tsukiyama-Kohara K, Tateno C, Hayashi Y, Hishima T, Kohara M
  • 雑誌名: J Virol 巻: Oct 14;90(1) 号: 1 ページ: 300-7
  • DOI: 10.1128/jvi.02293-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suppression of hepatitis C virus replication by cyclin-dependent kinase inhibitors (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsubasa Munakata, Makoto Inada, Yuko Tokunaga, Takaji Wakita, Michinori Kohara, Akio Nomoto
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 108 ページ: 79-87
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2014.05.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Wnt/β-catenin/CBPシグナル阻害剤PRI-724はNASHによる肝線維を消失させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 山地 賢三郎、徳永 優子、大槻 貴博、大澤 陽介、木村 公則、小原 道法
  • 学会等名: 第53回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] Selective Wnt/b-catenin/CBP signaling inhibitor ameliorates hepatitis C viurs-induced liver fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Y, Kimura K, Kohara M
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Selective inhibitor of Wnt/b-catenin/CBP signaling ameliorates hepatitis C virus-induced liver fibrosis in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Y, Kimura K, Ohtsuki T, Hayashi Y, Munekata K, Hishima T, Kohara, M
  • 学会等名: 第50回ヨーロッパ肝臓学会
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2015-04-22
  • 国際学会
• [学会発表] 選択的Wnt/beta-catenin/CBPシグナル阻害剤による肝線維症改善作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永 優子、木村 公則、大槻 貴博、林 幸子、原 詳子、宗片 圭祐、比島 恒和、小嶋 聡一、小原 道法
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Selective inhibitor of Wnt/beta-catenin/CBP signaling ameliorates hepatitis C virus-induced liver fibrosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Y, Kimura K, Ohtsuki T, Hayashi Y, Hara M, Munekata K, Hishima T, Kouji H, Kojima S, Kohara M
  • 学会等名: 21th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [備考] 公益財団法人 東京都医学総合研究所ホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/