新規ケモカイン受容体会合分子フロントによる慢性炎症性疾患の分子制御

• 研究課題/領域番号: 26860317
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 遠田 悦子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (00589327)
• 研究協力者: 寺島 裕也 ; 南木 敏宏
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: ケモカイン / ケモカイン受容体 / 慢性炎症性疾患 / 関節リウマチ / FROUNT / フロント / コラーゲン誘発性関節炎

研究成果の概要

関節リウマチなどの慢性炎症性疾患においては、ケモカインを介した白血球の過剰な集積・浸潤が病態形成に密接に関与している。本研究ではケモカインシグナル促進分子FROUNT（フロント）の関節リウマチにおける役割について解析を行った。FROUNTを欠損したマウスでは関節リウマチの発症および重症化が改善され、免疫誘導期および炎症期の双方への関与が示唆された。またマクロファージの減少と、T細胞サブセットにおけるTregの増加およびTh17の減少が認められ、関節炎に関連する免疫応答が減弱することが明らかになった。以上より、FROUNTは関節炎発症および重症化に重要な役割を担っていることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Identification and Preparation of a Novel Chemokine Receptor-Binding Domain in the Cytoplasmic Regulator FROUNT. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sonoda A, Yoshinaga S, Yunoki K, Ezaki S, Yano K, Takeda M, Toda E, Terashima Y, Matsushima K, Terasawa H.
  • 雑誌名: Mol Biotechnol 巻: 印刷中 号: 4-5 ページ: 141-150
  • DOI: 10.1007/s12033-017-0002-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Robust anti-tumor effects of combined anti-CD4 depleting antibody and anti-PD-1/PD-L1immune checkpoint antibody treatment in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueha S, Yokochi S, Ishiwata Y, Ogiwara H, Chand K, Nakajima T, Hachiga K,Shichino S, Terashima Y, Toda E, Shand FH, Kakimi K, Ito S, Matshushima K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: Epub ahead of print 号: 6 ページ: 631-640
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-14-0190
  • 査読あり
• [雑誌論文] ケモカインシグナル (2015)
  • 著者名/発表者名: 遠田悦子、寺島裕也、松島綱治
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 66 ページ: 412-413
• [雑誌論文] Robust anti-tumor effects of combined anti-CD4 depleting antibody and anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint antibody treatment in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueha S, Yokochi S, Ishiwata Y, Ogiwara H, Chand K, Nakajima T, Hachiga K, Shichino S, Terashima Y, Toda E, Shand FH, Kakimi K, Ito S, Matshushima K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for the binding of the membrane-proximal C-terminal region of chemokine receptor CCR2 with the cytosolic regulator FROUNT (2014)
  • 著者名/発表者名: Esaki K, Yoshinaga S, Tsuji T, Toda E, Terashima Y, Saitoh T, Kohda D, Kohno T, Osawa M, Ueda T, Shimada I, Matsushima K, Terasawa H
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 281 号: 24 ページ: 552-566
  • DOI: 10.1111/febs.13096
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of a binding element for the cytoplasmic regulator FROUNTin the membrane-proximal C-terminal region of chemokine receptors CCR2 and CCR5. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toda E, Terashlma Y, Esakii K, Yoshinaga S, Sugihara M, Kofuku Y, Shimada I, Suwa M, Kanegasaki S, Terasawa H, Matsushima K.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: Vol.457 号: 2 ページ: 313-322
  • DOI: 10.1042/bj20130827
  • 査読あり
• [学会発表] ケモカイン受容体会合分子の機能解析と阻害化合物の開発研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 遠田悦子
  • 学会等名: 第87回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 宮崎県シーガイヤ・コンベンションセンター
  • 年月日: 2017-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] A therapeutic target site in inflammatory chemokine receptors which is essential for FROUNT-mediated chemotactic signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Etsuko Toda, Yuya Terashima, Kaori Yunoki, Sosuke Yoshinaga, Hiroaki Terasawa and Kouji Matsushima
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference; PI3K Pathways in Immunology, Growth Disorders and Cancer
  • 発表場所: New Mexico
  • 年月日: 2017-01-19
  • 国際学会
• [学会発表] 生体における細胞遊走促進因子FROUNTの発現量変化と白血球遊走活性の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠田悦子、寺島裕也、松島綱治
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター・東北大学
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Molecular mechanisms of inflammatory chemokine receptors signaling mediated by a cytoplasmic regulatory protein FROUNT (2016)
  • 著者名/発表者名: Etsuko Toda, Yuya Terashima, Kaori Esaki, Sosuke Yoshinaga, Hiroaki Terasawa and Kouji Matsushima
  • 学会等名: Keystone Synposia Conference –Immunometabolism in Immune Function and Inflammatory Disease,
  • 発表場所: Banff, Alberta Canada
  • 年月日: 2016-02-21
  • 国際学会
• [学会発表] A binding element for a chemotaxis regulatory molecule FROUNT in macrophage chemokine receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Etsuko Toda, Yuya Terashima, Kaori Esaki, Sosuke Yoshinaga, Hiroaki Terasawa and Kouji Matsushima
  • 学会等名: International Conference of Cancer Immunotherapy and Macrophages (ICCIM) 2015
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] A novel role of GPCR helix8 as a binding element for a receptor regulatory molecule (2015)
  • 著者名/発表者名: Etsuko Toda, Yuya Terashima1, Kaori Esaki, Sosuke Yoshinaga, Hiroaki Terasawa and Kouji Matsushima
  • 学会等名: Keystone Synposia; The Biological Code of Cell Signaling: A Tribute to Tony Pawson,
  • 発表場所: Sheraton Steamboat Resort • Steamboat Springs, Colorado USA
  • 年月日: 2015-01-11 – 2015-01-16