心筋サルコメアの遺伝子異常に起因する洞不全症候群の分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 26860572
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 石川 泰輔 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (60708692)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 徐脈 / 不整脈 / 遺伝子 / 変異 / 遺伝子解析 / 心房 / 興奮伝導 / 次世代シークエンサー / 遺伝子異常 / ターゲットシークエンス / チャネル / サルコメア / 遺伝子変異 / 洞不全症候群 / 心房性不整脈

研究成果の概要

洞不全症候群などの上室性徐脈疾患は基礎心疾患により二次的に引き起こされることが多いが、一部には基礎心疾患なしに発症することがあり、遺伝子異常がその一因である。本研究ではいまだ変異の見つからない約2/3の家族性上室性徐脈疾患患者の原因遺伝子を明らかにするために、次世代シークエンサーを用いて網羅的遺伝子解析を行い、見つかった遺伝子変異についてはその疾患メカニズムを電気生理学的な手法や分子生物学的手法により決定した。本研究により、これまで原因不明であった約2/3の患者のうちの約4割(11名)の6遺伝子に遺伝子変異を同定した。中でも2つの原因遺伝子はこれまでに報告のない新規原因遺伝子であった。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T.
  • 雑誌名: European Heart Journal. 巻: 37 (18) 号: 18 ページ: 1469-1475
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehv449
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inherited bradyarrhythmia: A diverse genetic background. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Tsuji Y, Makita N
  • 雑誌名: Journal of Arrhythmia 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 352-358
  • DOI: 10.1016/j.joa.2015.09.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel mutation in alpha-myosin heavy chain gene is associated with sick sinus syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Jou CJ, Nogami A, Kowase S, Arrington CB, Barnett SM, Harrell DT, Arimura T, Tsuji Y, Kimura A, Makita N
  • 雑誌名: Circ Arrhythm Electrophysiol 巻: 8 号: 2 ページ: 400-108
  • DOI: 10.1161/circep.114.002534
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genotype-dependent differences in age of manifestation and arrhythmia complications in short QT syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harrell DT, Ashihara T, Ishikawa T, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology. 巻: 190 ページ: 393-402
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.04.090
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 徐脈性疾患と分子遺伝学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔 蒔田直昌
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 4 ページ: 360-365
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of heart failure progression associated with implantable cardioverter-defibrillator shocks for ventricular tachyarrhythmias. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Y, Ishikawa T, Makita N.
  • 雑誌名: J Arrhythmia. 巻: 30 号: 4 ページ: 235-241
  • DOI: 10.1016/j.joa.2014.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel calmodulin mutations associated with congenital arrhythmia susceptibility. (2014)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Tsuji Y（39人中21番目）et al
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet. 巻: 7 号: 4 ページ: 466-474
  • DOI: 10.1161/circgenetics.113.000459
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sodium channelopathy underlying familial sick sinus syndrome with early onset and predominantly male characteristics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Machida T, Sumitomo N, Yamamoto H, Ohkubo K, Watanabe I, Makiyama T, Fukae S, Kohno M, Harrell DT, Ishikawa T, Tsuji Y, Nogami A, Watabe T, Oginosawa Y, Abe H, Maemura K, Motomura H, Makita N.
  • 雑誌名: Circ Arrhythm Electrophysiol 巻: in press 号: 3 ページ: 511-517
  • DOI: 10.1161/circep.113.001340
  • NAID: 120006986434
  • 査読あり
• [学会発表] Naチャネル遺伝子のバリエーションと致死性不整脈の罹患性との関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 蒔田直昌 石川泰輔
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2016-03-23
  • 国際学会
• [学会発表] Dose-Sensitive Relationship of an SCN10A Pore Mutation and Enhancer SNPs Identified in a Brugada Syndrome Family with Different Expressivity (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, T. Ohkubo, K. Yamaguchi, R. Harrell, D. T. Tsuji, Y. Watanabe, I. Makita, N.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際会議場(宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
  • 国際学会
• [学会発表] 家族性心臓伝導障害に同定されたコネキシン遺伝子変異とその機能異常 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔 西井明子 斎藤加代子 三嶋博之 大槻早紀 稲田慎 ダニエルハーレル 辻幸臣 中沢一雄 吉浦孝一郎 萩原誠久 蒔田直昌
  • 学会等名: 心血管膜輸送研究会2015
  • 発表場所: 生理学研究所（愛知県・岡崎市）
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] 乳幼児突然死症例に対する次世代シークエンサーを用いた脂肪酸代謝異常の遺伝子解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大崎琢弥 山本琢磨 石川泰輔 三嶋博之 深堀友希 梅原敬弘 村瀬壮彦 吉浦孝一郎 蒔田直昌 池松和哉
  • 学会等名: 日本法医学会学術九州地方集会
  • 発表場所: 宮崎大学（宮崎県・宮崎市）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] 重症不整脈を伴うQT延長症候群の新規原因遺伝子CALM2の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔 須田憲治 本村秀樹 山本雄大 牧山武 ダニエルハーレル 辻幸臣 蒔田直昌
  • 学会等名: 第66回西日本生理学会
  • 発表場所: 久留米大学（福岡県・久留米市）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] Meta-analysis of Short QT Syndrome discloses genotype-dependent clinical characteristics in age of manifestation and arrhythmia complications. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harrell, D. T. Ashihara, T. Ishikawa, T. Mazzanti, A. Takahashi, K. Oginosawa, Y. Abe, H. Maemura, K. Sumitomo, N. Uno, K. Takano, M. Priori, S. G. Makita, N.
  • 学会等名: 第30回日本不整脈学会学術大会・第32回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • 年月日: 2015-07-28
  • 国際学会
• [学会発表] Dose-Sensitive Relationship of an SCN10A Pore Mutation and Enhancer SNPS Identified in a Brugada Syndrome Family with Different Expressivity (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, T. Ohkubo, K. Yamaguchi, R. Harrell, D. T. Tsuji, Y. Watanabe, I. Makita, N.
  • 学会等名: Heart Rhythm Society
  • 発表場所: ﾎﾞｽﾄﾝ（米国）
  • 年月日: 2015-05-15
  • 国際学会
• [学会発表] Emerging link between genetic variations of sodium channels and susceptibility to lethal arrhythmias. (2015)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Ishikawa T, Schott JJ, Bezzina CR.
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会
  • 発表場所: 名古屋市、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] A novel cardiac alpha-myosin heavy chain (MYH6) mutation impairing sarcomere structure responsible for familial sick sinus syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Nogami A, Kowase S, Harrell D, Tsuji Y, Arimura T, Kimura A, Makita N.
  • 学会等名: European Society of Cardiology.
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2014-09-02
• [学会発表] 不整脈の新規病因解明を目指す全エクソン解析とiPS技術のハイブリッドアプローチ (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 牧山武, 蒔田直昌
  • 学会等名: 新学術研究領域「統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用」
  • 発表場所: 秋田市、秋田大学
  • 年月日: 2014-08-05
• [学会発表] Electrical Storm in Inherited Arrhythmia Syndromes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Y, Ishikawa T, Makita N.
  • 学会等名: 第29回日本不整脈学会・第31回日本心電学会合同学術大会.
  • 発表場所: 東京都港区、ザ・プリンスパークタワー東京
  • 年月日: 2014-07-23
• [学会発表] A Novel Cardiac a-Myosin Heavy Chain (MYH6) Mutation Associated with Familial Sick Sinus Syndrome Altering Sarcomeric Organization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Nogami A, Kowase S, Arimura T, Kimura A, Makita N.
  • 学会等名: 第29回日本不整脈学会・第31回日本心電学会合同学術大会.
  • 発表場所: 東京都港区、ザ・プリンスパークタワー東京
  • 年月日: 2014-07-23
• [学会発表] A Novel Cardiac a-Myosin Heavy Chain (MYH6) Mutation Associated with Familial Sick Sinus Syndrome Altering Sarcomeric Organization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Nogami A, Kowase S, Arimura T, Kimura A, Makita N.
  • 学会等名: 35th Annual Scientific Sessions,Heart Rhythm.
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-05-10
• [図書] 不整脈症候群－遺伝子変異から不整脈治療を捉えるー (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田隆徳 清水渉 高橋尚彦
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 不整脈症候群－遺伝子変異から不整脈治療を捉える (2015)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔、蒔田直昌
  • 総ページ数: 196
  • 出版者: 南江堂