TGF-β1誘導性分子Hic-5を標的とした大動脈瘤の治療へ向けた基礎研究

• 研究課題/領域番号: 26860588
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 雷 小峰 昭和大学, 医学部, 助教 (00595069)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 大動脈瘤 / マルファン症候群 / Hic-5

研究成果の概要

我々はマウス腹部大動脈瘤モデルにおいて、Hic-5欠損により腹部大動脈瘤の形成および動脈瘤破裂による死亡をほぼ完全に抑制できることを見出した。本研究では詳細な分子メカニズムの解析と共に、胸部大動脈瘤発症を伴う代表的先天性疾患であるマルファン症候群へのHic-5 の関与を検討した。Hic-5欠損によりマルファン症候群の胸部大動脈瘤拡張の増加が顕著に見られた。メカニズムではHic-5が血管平滑筋細胞内TGF-β1シグナルであるSmad2/3シグナルを介して血管組織のリモデリングを制御していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Functional Heterogeneity of Nadph Oxidases in Atherosclerotic and Aneurysmal Diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Kigawa Y, Miyazaki T, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.5551/jat.33431
  • NAID: 130005188266
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The pathophysiological role of oxidized cholesterols in epicardial fat accumulation and cardiac dysfunction: a study in swine fed a high caloric diet with an inhibitor of intestinal cholesterol absorption, ezetimibe. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimabukuro M, Okawa C, Yamada H, Yanagi S, Uematsu E, Sugasawa N, Kurobe H, Hirata Y, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Takao S, Tanaka Y, Fukuda D, Yagi S, Soeki T, Kitagawa T, Masuzaki H, Sato M, Sata M.
  • 雑誌名: J Nutr Biochem. 巻: 35 ページ: 66-73
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2016.05.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calpain-6 confers atherogenicity to macrophages by dysregulating pre-mRNA splicing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Tonami K, Hata S, Aiuchi T, Ohnishi K, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Takeya M, Itabe H, Sorimachi H, Kurihara H, Miyazaki A
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 126 号: 9 ページ: 3417-3432
  • DOI: 10.1172/jci85880
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hic-5 deficiency attenuates the activation of hepatic stellate cells and liver fibrosis through upregulation of Smad7 in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Xiao-Feng Lei, Wenguang Fu, Joo-ri Kim-Kaneyama, Tomokatsu Omoto, Takuro Miyazaki, Bo Li, Akira Miyazaki
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 64 号: 1 ページ: 110-117
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2015.08.026
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Role of HIC-5 in the formation of microvilli-like structures and the monocyte-endotherial interaction that accelerates atherosclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeko Arita-Okubo, et al
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 105 号: 3 ページ: 361-371
  • DOI: 10.1093/cvr/cvv003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calpastatin counteracts pathological angiogenesis by inhibiting suppressor of cytokine signaling 3 degradation in vascular endothelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T., Taketomi, Y., Saito, Y., Hosono, T., Lei, X.F., Kim-Kaneyama, J.R., Arata, S., Takahashi, H., Murakami, M., and Miyazaki, A.
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 116 号: 7 ページ: 1170-1181
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.305363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NADPH oxidase deficiency exacerbates angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kigawa Y, Miyazaki T, Lei XF, Nakamachi T, Oguchi T, Kim-Kaneyama JR, Taniyama M, Tsunawaki S, Shioda S, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34(11) ページ: 2413-2420
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ACAT1-associated Late Endosomes/Lysosomes Significantly Improve Impaired Intracellular Cholesterol Metabolism and the Survival of Niemann-Pick Type C Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamikawa M, Lei XF, Fujiwara Y, Nishitsuji K, Mizuta H, Takeya M, Sakashita N
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 47 号: 2 ページ: 35-43
  • DOI: 10.1267/ahc.13033
  • NAID: 130003390848
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of ACAT1-positive late endosomes in macrophages: cholesterol metabolism and therapeutic applications for Niemann-Pick disease type C. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakashita N, Lei XF, Kamikawa M, Nishitsuji K.
  • 雑誌名: J Med Invest. 2014;61(3-4):270-7. 巻: 61(3-4) ページ: 270-277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Roles of hydrogen peroxide inducible clone 5 in Pathogenesis of Thoracic Aortic Aneurysm in Marfan Syndrom (2016)
  • 著者名/発表者名: Xiao-Feng Lei, Joo-ri Kim-Kaneyama, Takuro Miyazaki, Akira Miyazaki
  • 学会等名: 19th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Sheraton Boston Hotel, Massachusetts, USA.
  • 年月日: 2016-10-30
  • 国際学会
• [学会発表] 肝線維化におけるTGF-β関連遺伝子Hic-5の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 雷 小峰、金山 朱里、宮崎 章
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張, 千葉
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Hic-5 deficiency attenuates the activation of hepatic stellate cells and liver fibrosis through upregulation of Smad7 in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Xiao-Feng Lei, Wenguang Fu, JR Kim-Kaneyama, Akira Miyazaki.
  • 学会等名: 18th INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON CELLS OF THE HEPATIC SINUSOID
  • 発表場所: Asilomar, California
  • 年月日: 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] 肝線維化におけるTGF-beta 誘導分子Hic-5の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 雷 小峰、付 文広、金山 朱里、大久保 茂子、宮崎 拓郎、宮崎 章
  • 学会等名: 第４７回日本結合組織学会学術大会
  • 発表場所: コクヨホール（東京都港区）
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-16
• [備考] 昭和大学医学部生化学講座
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~biochem/Biochem/Biochem_top.html