細胞内分解システムの活性化によるレビー小体病の治療戦略

• 研究課題/領域番号: 26860655
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 三木 康生 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30709142)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: レビー小体病 / α-シヌクレイン / オートファジー / トレハロース / Beclin1 / αシヌクレイン / オートファジ― / ULK1 / ULK2 / VPS34 / AMBRA1

研究成果の概要

レビー小体病（パーキンソン病、レビー小体型認知症）では、異常αシヌクレイン（a-syn）の蓄積が神経細胞の機能不全を引き起こすことから病因の一つと考えられている。 本研究では異常a-synの蓄積を防止、または軽減することでレビー小体病の症状を改善する方法を模索した。特に脳内の代謝を活性化する細胞内分解システム（オートファジー）に着目し、以下の知見を得た。
パーキンソン病モデルマウスにおいて、トレハロース短期投与が脳内オートファジーを効率的に活性化し、不溶性a-synが減少した。これは、孤発性シヌクレイノパチーの病態解明にむすびつくと同時に、治療への標的につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Novel eosinophilic neuronal cytoplasmic inclusions in the external cuneate nucleus of humans (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Nakamura K, Mori F, Miki Y, Tanji K, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: - 号: 5 ページ: 441-447
  • DOI: 10.1111/neup.12292
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of NUB1 in alpha-synuclein degradation in Lewy body disease model mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Miki Y, Maruyama A, Mori F, Mimura J, Itoh K, Kamitani T, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 470 号: 3 ページ: 635-642
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.093
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] alpha-Synuclein pathology in the cranial and spinal nerves in Lewy body disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Mori F, Tanji K, Miki Y, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: - 号: 3 ページ: 262-269
  • DOI: 10.1111/neup.12269
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Accumulation of phosphorylated alpha-synuclein in subpial and periventricular astrocytes in multiple system atrophy of long duration (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Mori F, Kon T, Tanji K, Miki Y, Tomiyama M, Kurotaki H, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: - 号: 2 ページ: 157-167
  • DOI: 10.1111/neup.12243
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] G protein-coupled receptor 26 immunoreactivity in intranuclear inclusions associated with polyglutamine and intranuclear inclusion body diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Tanji K, Miki Y, Toyoshima Y, Yoshida M, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 36 号: 1 ページ: 50-55
  • DOI: 10.1111/neup.12237
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alteration of Upstream Autophagy-Related Proteins (ULK1, ULK2, Beclin1, VPS34 and AMBRA1) in Lewy Body Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Tanji K, Mori F, Utsumi J, Sasaki H, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: - 号: 3 ページ: 359-370
  • DOI: 10.1111/bpa.12297
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sortilin-related receptor CNS expressed 2 (SorCS2) is localized to Bunina bodies in amyotrophic lateral sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Miki Y, Tanji K, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 608 ページ: 6-11
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.09.030
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Trehalose intake induces chaperone molecules along with autophagy in a mouse model of Lewy body disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Miki Y, Maruyama A, Mimura J, Matsumiya T, Mori F, Imaizumi T, Itoh K, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 465 号: 4 ページ: 746-752
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.076
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Localization of nuclear receptor subfamily 4, group A, member 3 (NR4A3) in Lewy body disease and multiple system atrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Kon T, Miki Y, Tanji K, Mori F, Tomiyama M, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 35 号: 6 ページ: 503-509
  • DOI: 10.1111/neup.12210
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An autopsy case of refractory epilepsy due to unilateral polymicrogyria in a 65-year-old man: Histogenesis of four-layered polymicrogyric cortex (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Tanji K, Mori F, Sakamoto N, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 35 号: 6 ページ: 569-574
  • DOI: 10.1111/neup.12219
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Filamentous aggregations of phosphorylated α-synuclein in Schwann cells (Schwann cell cytoplasmic inclusions) in multiple system atrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Mori F, Kon T, Tanji K, Miki Y, Tomiyama M, Kurotaki H, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 3 号: 1 ページ: 29-29
  • DOI: 10.1186/s40478-015-0208-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isopentenyl diphosphate isomerase, a cholesterol synthesizing enzyme, is localized in Lewy bodies (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Mori F, Tanji K, Miki Y, Yamada M, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathol 巻: 35 号: 5 ページ: 432-440
  • DOI: 10.1111/neup.12204
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sigma-1 receptor is involved in degradation of intranuclear inclusions in a cellular model of Huntington's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Tanji K, Mori F, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: 74 ページ: 25-31
  • NAID: 130008041715
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p62 Deficiency Enhances α-Synuclein Pathology in Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Odagiri S, Miki Y, Maruyama A, Nikaido Y, Mimura J, Mori F, Warabi E, Yanagawa T, Ueno S, Itoh K, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Brain Pathology 巻: -
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 左大脳半球に広範に多小脳回を認め、てんかんの焦点と考えられた１剖検例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三木康生、丹治邦和、森文秋、阪本奈美子、若林孝一
  • 学会等名: 第56回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-06-03 – 2015-06-05
• [学会発表] オートファジー関連タンパク質（ULK1、ULK2、VPS34、AMBRA1）はレビー小体の形成過程に関与している (2015)
  • 著者名/発表者名: 三木康生、丹治邦和、森文秋、柿田明美、高橋均、内海潤、佐々木秀直、若林孝一
  • 学会等名: 第56回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-06-03 – 2015-06-05
• [学会発表] Involvement of the sigma-1 receptor in neuronal nuclear aggregate formation in mutant Huntingtin induced cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Miki, Kunikazu Tanji, Tomoya Kon, Fumiaki Mori, Koichi Wakabayashi
  • 学会等名: XVIII International Congress of Neuropathology
  • 発表場所: Brazil
  • 年月日: 2014-09-14 – 2014-09-18
• [学会発表] Incipient Pick diseaseの1剖検例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三木康生, 森文秋, 丹治邦和, 黒滝日出一, 柿田明美, 高橋均, 若林孝一
  • 学会等名: 第55回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] Sigma-1 receptorの蓄積は種々の神経変性疾患の核内封入体に共通する。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三木康生、森文秋、今智矢、丹治邦和、豊島靖子、吉田眞理、佐々木秀直、柿田明美、高橋均、若林孝一
  • 学会等名: 第55回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07