運動ニューロン疾患におけるエピジェネティクス異常の分子機構解明と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 26860665
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 近藤 直英 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (20725527)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 球脊髄性筋萎縮症 / エピジェネティクス / DNAメチル化 / DNAメチル化酵素 / DNAメチル化阻害剤 / 神経変性疾患 / 運動ニューロン疾患 / CpGアイランド / Hsp70 / 分子シャペロン

研究成果の概要

球脊髄性筋萎縮症（SBMA）は成人発症の神経筋変性疾患で，遺伝子内のCAG繰り返し配列の異常伸長により形成された異常タンパク質が運動ニューロンに集積し様々な転写障害を起こすことが分かっている．本研究はこの転写障害の原因として，エピジェネティックな修飾であるDNAメチル化の異常が遺伝子発現の不当な抑制を来しているのではないかという仮説を検証するものである．その結果，SBMAモデルマウス脊髄運動ニューロンにおいてDNAメチル化酵素１(Dnmt1)が異常発現していること，DNAメチル化酵素阻害剤であるRG108を細胞モデルおよびSBMAモデルマウスに投与することで病態が改善することを見出した．

研究成果

• [雑誌論文] BIIB021, a synthetic Hsp90 inhibitor, induces mutant ataxin-1 degeneration through the activation of heat shock factor 1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ding Y, Adachi H, Katsuno M, Sahashi K, Kondo N, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Sobue G
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: S0306-4522 ページ: 30051-30053
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.03.064
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hemodialysis-related Portal-Systemic Encephalopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Ito Y, Yamashita H, Azuma F, Nokura K, Yasuda T, Sobue G
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 54 号: 9 ページ: 1113-1117
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.0267
  • NAID: 130005068313
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of hepatocyte growth factor in SBMA model mice has an additive effect on combination therapy with castration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ding Y, Adachi H, Katsuno M, Huang Z, Jiang YM, Kondo N, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Funakoshi H, Nakamura T, Sobue G
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 468 号: 4 ページ: 677-683
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silencing neuronal mutant androgen receptor in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sahashi K, Katsuno M, Hung G, Adachi H, Kondo N, Nakatsuji H, Tohnai G, Iida M, Bennett CF, Sobue G.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24(21) 号: 21 ページ: 5985-94
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv300
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pioglitazone suppresses neuronal and muscular degeneration caused by polyglutamine-expanded androgen receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iida M, Katsuno M, Nakatsuji H, Adachi H, Kondo N, Miyazaki Y, Tohnai G, Ikenaka K, Watanabe H, Yamamoto M, Kishida K, Sobue G
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 号: 2 ページ: 314-329
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu445
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Paeoniflorin eliminates a mutant AR via NF-YA-dependent proteolysis in spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tohnai G, Adachi H, Katsuno M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Nakatsuji H, Qiang Q, Ding Y, Watanabe H, Yamamoto M, Ohtsuka K, Sobue G.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 23 号: 13 ページ: 3552-3565
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu066
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of aberrant DNA methylation in the pathogenesis of spinal and bulbar muscular atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Sahashi K, Iida M, Nakatsuji H, Tohnai G, Sobue G.
  • 学会等名: 第8回NAGOYAグローバルリトリート
  • 発表場所: あいち健康プラザ(愛知県知多郡)
  • 年月日: 2016-02-12
• [学会発表] DNAメチル化阻害剤による球脊髄性筋萎縮症の治療法開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤直英、勝野雅央、足立弘明、佐橋健太郎、飯田円、中辻秀朗、藤内玄規、祖父江元
  • 学会等名: 第33回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] DNAメチル化阻害剤(RG108)による遺伝性運動ニューロン疾患治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤直英、勝野雅央、足立弘明、佐橋健太郎、飯田円、中辻秀朗、藤内玄規、祖父江元
  • 学会等名: 第5回名古屋大学・生理学研究所合同シンポジウム
  • 発表場所: 生理学研究所(愛知県岡崎市)
  • 年月日: 2015-09-19
• [学会発表] Epigenetic treatment of polyglutamine-induced motor neuron disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Sahashi K, Iida M, Nakatsuji H, Tohnai G, Sobue G.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ(新潟県新潟市)
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] Role of aberrant DNA methylation in the pathogenesis of spinal and bulbar muscular atrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤直英，勝野雅央，佐橋健太郎，飯田円，中辻秀朗，藤内玄規，祖父江元
  • 学会等名: 第7回NAGOYAグローバルリトリート
  • 発表場所: 愛知県大府市(愛知健康プラザ)
  • 年月日: 2015-02-13 – 2015-02-14
• [学会発表] DNAメチル化阻害剤が球脊髄性筋萎縮症の病態に与える影響の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 近藤直英，勝野雅央，足立弘明，佐橋健太郎，飯田円，中辻秀朗，藤内玄規，祖父江元
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡県福岡市(福岡国際会議場・福岡サンパレス・福岡国際センター)
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [図書] Heat Shock Factor, Chapter11 HSF Inhibits the Progression of Age-Related Neurodegenerative Diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakai Akira (Ed.), Chapter11 Kondo Naohide, Katsuno Masahisa, Riku Yuichi,Sobue Gen
  • 総ページ数: 292
  • 出版者: Springer