肥満の過食機構の解明―脳内報酬系マイクログリア活性化と神経細胞可塑的変化の役割

• 研究課題/領域番号: 26860712
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 山田 伸子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特別研究員(RPD) (50400891)
• 研究協力者: 中江 淳 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肥満症 / 過食 / 報酬系 / マイクログリア / 脳内炎症 / 神経可塑性 / 慢性炎症 / 摂食調節 / 減量治療 / 炎症 / Foxo1 / ドーパミン神経系

研究成果の概要

肥満発症の主原因は過食だが、その是正は困難である。申請者は脂肪成分に富んだ食事により脳内報酬系の神経細胞とマイクログリアに炎症性の変化が生じ、この変化が過食につながるのではないかと考えた。そこで、高脂肪食を負荷した雄性C57BL/6Jマウスを用いて、脳内報酬系を構成する、視床下部および海馬の解析を行ったところ、負荷後2週間目から炎症性サイトカインの上昇や、マイクログリアの活性化が認められた。また、高脂肪食負荷を行った後餌を正常食に戻すことにより痩せさせたマウスの視床下部および海馬では、これらの変化が正常食を与えづづけたマウスに近い状態になっていることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Neuronal cells derived from human induced pluripotent stem cells as a functional tool of melanocortin system. (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Yamada-Goto, Y. Ochi, G. Katsuura, Y. Yamashita, K. Ebihara, M. Noguchi, J. Fujikura, D. Taura, M. Sone, K. Hosoda, P.E. Gottschall, K. Nakao.
  • 雑誌名: Neuropeptides 巻: 印刷中 ページ: 10-20
  • DOI: 10.1016/j.npep.2017.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Brain-specific natriuretic peptide receptor-B deletion attenuates high-fat diet-induced visceral and hepatic lipid deposition in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Yamada-Goto N, Katsuura G, Ochi Y, Kanai Y, Miyazaki Y, Kuwahara K, Kanamoto N, Miura M, Yasoda A, Ohinata K, Inagaki N, Nakao K.
  • 雑誌名: Peptides 巻: 81 ページ: 38-50
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2016.03.014
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human amylin has potent antidepressant-like effects via serotonergic systems in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada-Goto N, Katsuura G, Ochi Y, Yamashita Y, Ebihara K, Hosoda K, Nakao K.
  • 雑誌名: Obesity 巻: submitted
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuronal cells derived from human induced pluripotent stem cells as a functional tool of melanocortin system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada-Goto N, Ochi Y, Katsuura G, Yamashita Y, Ebihara K, Noguchi M, Fujikura J, Taura D, Sone M, Hosoda K, Gottschall PE, Nakao K.
  • 雑誌名: Neuropeptides 巻: submitted
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] III. 肥満・肥満症の調節、発症に関わる因子 新規摂食調節因子としてのC型ナトリウム利尿ペプチドの可能性. 最新肥満症学 -基礎・臨床研究の最前線- (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤（山田）伸子、山下唯、勝浦五郎、中尾一和
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 72 ページ: 209-213
• [学会発表] Palatable foodによる脳内慢性炎症におけるニコチン性アセチルコリン受容体の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 後藤 伸子、茂田 文子、中江 淳、川野 義長、小谷 紀子、菊池 徹洋、松崎 素子、大平 理沙、八木 一騎、伊藤 裕
  • 学会等名: 第34回肥満症治療学会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール、東京
  • 年月日: 2016-07-01
• [学会発表] “人は食べたものでできている”食べ物による食行動調節回路のリモデリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 後藤伸子、入江潤一郎、中江淳、伊藤裕
  • 学会等名: 第一回食欲・食嗜好の分子・神経基盤研究会
  • 発表場所: 岡崎カンファレンスセンター大会議室、岡崎
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] Palatable foodによる空腹感の変容におけるオピオイド受容体とニコチン性アセチルコリン受容体の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 後藤 伸子、茂田 文子、中江 淳、川野 義長、小谷 紀子、菊池 徹洋、松崎 素子、大平 理沙、八木 一騎、伊藤 裕
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Palatable foodによる空腹感の変容におけるオピオイド受容体とニコチン性アセチルコリン受容体の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 後藤 伸子、茂田 文子、中江 淳、川野 義長、小谷 紀子、菊池 徹洋、松崎 素子、大平 理沙、八木 一騎、伊藤 裕
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 肥満症について考える報酬系による減量治療動機づけと空腹感の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 後藤伸子、入江潤一郎、森永理恵子、中里哲也、関洋介、笠間和則、伊藤裕
  • 学会等名: 第16回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • 発表場所: 幕張国際研修センター（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2015-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] 減量に対する動機づけアンケート」による減量経過中の肥満症患者心理解析の試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 後藤(山田）伸子、入江潤一郎、森永理恵子、中里哲也、関洋介、笠間和典、伊藤裕
  • 学会等名: 第33回日本肥満症治療学会学術集会
  • 発表場所: 千葉県 千葉市 幕張国際研修センター
  • 年月日: 2015-06-26 – 2015-06-27
• [学会発表] 「減量に対する動機づけアンケート」による減量経過中の肥満症患者心理解析の試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 後藤伸子、入江潤一郎、森永理恵子、中里哲也、関洋介、笠間和則、伊藤裕
  • 学会等名: 第33回日本肥満症治療学会
  • 発表場所: 幕張国際研修センター（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2015-06-26
• [学会発表] エネルギー状態による海馬マイクログリア活性の変化についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 後藤(山田） 伸子、茂田 文子、中江 淳、川野 義長、小谷 紀子、菊池 徹洋、松崎 素子、大平 理沙、八木 一騎、伊藤 裕
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京都 千代田区 ホテルニューオータニ
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [学会発表] エネルギー状態による海馬マイクログリア活性の変化についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 後藤 伸子、茂田 文子、中江 淳、川野 義長、小谷 紀子、菊池 徹洋、松崎 素子、大平 理沙、八木 一騎、伊藤 裕
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 「減量に対する動機づけアンケート」による肥満症患者の心理解析の試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 後藤伸子、入江潤一郎、森永理恵子、中里哲也、関洋介、笠間和則、伊藤裕
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 中枢CNP/NPR-Bシグナルの肥満および脂肪肝形成における役割の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下唯、後藤(山田）伸子、勝浦五郎、宮崎由理、今吉格、金本巨哲、三浦晶子、八十田明宏、大日向耕作、影山龍一郎、稲垣暢也、中尾一和
  • 学会等名: 第41回日本神経内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 東京都 千代田区 都道府県会館
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Zinc Finger型転写因子Zfp238の脂肪細胞における生理的役割の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松崎素子、中江淳、川野義長、小谷紀子、菊池徹洋、後藤(山田）伸子、大平理沙、茂田文子、伊藤裕
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎県 宮崎市 フェニックスリゾートシーガイアコンベンションセンター
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] Tリンパ球でのFoxo１の糖代謝における役割の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊池徹洋、川野義長、小谷紀子、松崎素子、後藤(山田）伸子、大平理沙、茂田文子、中江淳、伊藤裕
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎県 宮崎市 フェニックスリゾートシーガイアコンベンションセンター
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] 肥満症患者の減量治療に対する動機づけに対する解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤(山田）伸子、入江潤一郎、森永理恵子、中里哲也、関洋介、笠間和典、伊藤裕
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎県 宮崎市 フェニックスリゾートシーガイアコンベンションセンター
  • 年月日: 2014-10-24
• [学会発表] Foxo1 CoRepressor (FCoR)は、Arx遺伝子のDNAメチル化を増強させ、α細胞量を調節する (2014)
  • 著者名/発表者名: 小谷紀子、中江淳、大平理沙、川野義長、菊地徹洋、松崎素子、後藤(山田）伸子、茂田文子、税所芳史、北村忠弘、伊藤裕
  • 学会等名: 第57回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪府 大阪市 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 減量手術における代謝指標および腸内細菌叢の変化の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森永理恵子、入江潤一郎、後藤(山田）伸子、関洋介、笠間和典、伊藤新、楠本幸恵、加藤麻里、田中久美子、小林奈奈、藤田真隆、中島裕也、河合俊英、伊藤裕
  • 学会等名: 第57回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪府 大阪市 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 高脂肪食負荷による腸管慢性炎症におけるマクロファージFoxo1の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 川野義長、中江淳、小谷紀子、菊池徹洋、松崎素子、大平理沙、後藤(山田）伸子、茂田文子、伊藤裕
  • 学会等名: 第57回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪府 大阪市 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Zinc Finger型転写因子Zfp238は脂肪細胞においてAdiponectin遺伝子発現に関わる (2014)
  • 著者名/発表者名: 松崎素子、中江淳、川野義長、小谷紀子、菊池徹洋、後藤(山田）伸子、大平理沙、茂田文子、伊藤裕
  • 学会等名: 第57回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪府 大阪市 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Tリンパ球Foxo１の転写活性抑制はインスリン感受性を良好にする (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊池徹洋、川野義長、小谷紀子、松崎素子、後藤(山田）伸子、大平理沙、茂田文子、中江淳、伊藤裕
  • 学会等名: 第57回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪府 大阪市 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Foxo1 CoRepressor (FCoR)はArx遺伝子のDNAメチル化を増強させ、α細胞量を調節する (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷紀子、中江淳、大平理沙、川野義長、菊地徹洋、松崎素子、後藤(山田）伸子、茂田文子、税所芳史、北村忠弘、伊藤裕
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡県 福岡市 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] Tリンパ球Foxo１の転写活性抑制はインスリン感受性を亢進させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊池徹洋、川野義長、小谷紀子、松崎素子、後藤(山田）伸子、大平理沙、茂田文子、中江淳、伊藤裕
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡県 福岡市 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 高脂肪食負荷マウスでは脂肪組織より腸管マクロファージは早期に活性化される (2014)
  • 著者名/発表者名: 川野義長、中江淳、小谷紀子、菊池徹洋、松崎素子、大平理沙、後藤(山田）伸子、茂田文子、伊藤裕
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡県 福岡市 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] Zinc Finger型転写因子Zfp238は脂肪細胞においてAdiponectin遺伝子発現に関わる (2014)
  • 著者名/発表者名: 松崎素子、中江淳、川野義長、小谷紀子、菊池徹洋、後藤(山田）伸子、大平理沙、茂田文子、伊藤裕
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡県 福岡市 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 高脂肪食負荷レプチントランスジェニック（LepTg）マウスにおけるレプチン感受性の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野村 英生、孫 徹、後藤 (山田）伸子、勝浦 五郎、野口 倫生、冨田 努、藤倉 純二、海老原 健、細田 公則、中尾 一和
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡県 福岡市 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 脂肪肝病態形成における中枢CNP/GC-Bシグナルの役割-高脂肪食負荷脳特異的GC-B欠損マウスによる検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下唯、後藤(山田）伸子、勝浦五郎、宮崎由理、今吉格、金本巨哲、三浦晶子、八十田明宏、大日向耕作、影山龍一郎、稲垣暢也、中尾一和
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡県 福岡市 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26