先天性ピリミジン代謝異常症の診断・治療体制の確立

• 研究課題/領域番号: 26860818
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 中島 葉子 藤田保健衛生大学, 医学部, 助教 (70598309)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: ピリミジン代謝異常症 / 尿中ピリミジン代謝物分析 / 5-フルオロウラシル / ハイリスクスクリーニング / UPLC-MS/MS / 遺伝子診断 / 先天性ピリミジン代謝異常症診断システム / 5FU関連抗癌剤代謝 / 5FU薬物代謝 / ハイリスクスクリーニンング

研究成果の概要

先天性ピリミジン代謝異常症の臨床像は多様であり、5FU関連抗癌剤投与で副作用を呈することが知られているが、未だ報告数は少なく疾患頻度や遺伝子変異等の詳細は不明である。本研究では、UPLC-MS/MSを用いた尿中ピリミジン代謝物網羅的定量法を確立し、遺伝子検査によるピリミジン代謝異常症の診断システムを構築した。遺伝子解析の結果、β-ウレイドプロピオナーゼ欠損症では全例でUPB1遺伝子R326Q変異を有しており、うち70％の症例は同変異のホモ接合であった。健常人の検討では日本人におけるR326Qの保因者率は2％であり推定される本疾患頻度は少なくないと考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] Academic Medical Center(オランダ)
• [雑誌論文] Altered Pre-mRNA Splicing Caused by a Novel Intronic Mutation c.1443+5G>A in the Dihydropyrimidinase (DPYS) Gene. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Y, Meijer J, Zhang C, Wang X, Kondo T, Ito T, Dobritzsch D, Van Kuilenburg AB.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 17(1) 号: 1 ページ: 86-8
  • DOI: 10.3390/ijms17010086
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] UPLC-MS/MS によるピリミジン代謝異常症スクリーニング法につい (2015)
  • 著者名/発表者名: 前田康博，中島葉子，伊藤哲哉
  • 雑誌名: Japanese Society for Biomedical Mass Spectrometry 巻: Vol. 40 No.1 ページ: 4-10
• [雑誌論文] Clinical, biochemical and molecular analysis of 13 Japanese patients with β-ureidopropionase deficiency demonstrates high prevalence of the c.977G > A (p.R326Q) mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Y, Meijer J, Dobritzsch D, Ito T, Meinsma R, Abeling NGGM, Roelofsen J, Zoetekouw L, Watanabe Y, Lee T, Mitsubuchi H, Yoneyama A, Ohta K, Kuhara T, Eto K, Saito K, van Kuilenburg ABP
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 巻: 37 号: 5 ページ: 801-812
  • DOI: 10.1007/s10545-014-9682-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] β-ウレイドプロピオナーゼ欠損症30例における分子遺伝学解析： 東南アジアにおけるコモン変異R326Qの発見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中島葉子, Judith Meijer, 張春花, 渡邊順子, 久原とみ子,伊藤哲哉, André B.P. van Kuilenburg
  • 学会等名: 第60回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京 京王プラザホテル
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] UPLC-MS/MSによるピリミジン塩基代謝物の定量によるピリミジン代謝異常症スクリーニング (2015)
  • 著者名/発表者名: 前田康博、後藤加奈、中島葉子、前田葉子、堀田祐志、片岡智哉、川出義浩、伊藤哲哉、木村和哲
  • 学会等名: 第40回日本医用マススペクトル学会
  • 発表場所: 浜松 アクトシティ浜松 コングレスセンター
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] Clinical, biochemical and molecular analysis of 30 children with β-ureidoproionase deficiency demonstrates high prevalence of the c.977G>A(p.R326Q) mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoko Nakajima, Judith Meijer, Chunhua Zhang, Yoriko Watanabe, Tomoko Lee, Hiroshi Mitsubuchi, Kaoru Eto, Tomiko Kuhara, Tetsuya Ito, Andre van Kuilenburg
  • 学会等名: 16th international Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man
  • 発表場所: New York, Columbia University
  • 年月日: 2015-06-06
  • 国際学会
• [学会発表] High prevalence of the mutation R326Q in 30 children with β-ureidoproionase deficiency in East Asia (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoko Nakajima, Judith Meijer, Chunhua Zhang, Yoriko Watanabe, Tomoko Lee, Hiroshi Mitsubuchi, Kaoru Eto, Tomiko Kuhara, Tetsuya Ito, Andre van Kuilenburg
  • 学会等名: 第57回日本小児神経学会
  • 発表場所: 大阪 帝国ホテル
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] Clinical, biochemical and molecular analysis of 30 children with β-ureidopropionase deficiency demonstrates high prevalence of the c.977G>A (p.R326Q) mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoko Nakajima, Judith Meijer, Doreen Dobritzsch, Chunhua Zhang, Tetsuya Ito, Yoriko Watanabe, Tomiko Kuhara, and André B.P. van Kuilenburg
  • 学会等名: The 4th Asiaan Congress for Inherited Metabolic diseases
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2015-03-19 – 2015-03-22
• [学会発表] β-ウレイドプロピオナーゼ欠損症13例の生化学的・分子生物学的解析とUPB1遺伝子p.R326Q変異頻度の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko Nakajima, Judith Meijer, Doreen Dobritzsch, Yoriko Watanabe, Tomiko Kuhara, Hiroshi Mitsubuchi, Tomoko Lee, Kaoru Eto, Tetsuya Ito, André B.P. van Kuilenburg
  • 学会等名: 第56回 日本先天代謝異常学会総会 / 第12回アジア先天代謝異常症シンポジウム
  • 発表場所: 宮城県仙台市 江陽グランドホテル
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-15
• [学会発表] Clinical, biochemical and molecular analysis of 13 Japanese patients with β-ureidopropionase deficiency demonstrates high prevalence of the c.977G>A (p.R326Q) mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko Nakajima, Judith Meijer, Doreen Dobritzsch, Tetsuya Ito, Rutger Meinsma, Lida Zoetekouw, Yoriko Watanabe, Kyoko Tashiro, Tomoko Lee, Yasuhiro Takeshima, Hiroshi Mitsubuchi, Akira Yoneyama, Kazuhide Ohta, Kaoru Eto, Kayoko Saito, Tomiko Kuhara, A.B.P. van Kuilenburg
  • 学会等名: SSIEM Annual Symposium 2014
  • 発表場所: Innsbruck, Tyrol, Austria.
  • 年月日: 2014-09-02 – 2014-09-05
• [備考] 愛知県小児臨床研究会 Aichi Pediatric Clinical Study
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/apecs/