転写因子Nkx3.2をターゲットとした変形性関節症（OA）治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 26861189
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 蛯名 耕介 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70612076)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 軟骨再生 / 滑膜細胞 / 変形性関節症 / 関節リウマチ / 同種移植 / 細胞バンク / 同種細胞移植 / 遺伝子導入

研究成果の概要

変形性関節症（OA）患者の軟骨でNkx3.2の遺伝子発現は非変性部より変性部において約1/2と低値であった。滑膜細胞を用いた軟骨再生効率を高めるために、Nkx3.2遺伝子を導入したプラスミドを作成して遺伝子導入し、Nkx3.2の遺伝子発現が約90～30000倍に、軟骨分化促進因子Sox9の遺伝子発現が約2～7倍に、軟骨分化誘導後もSox9の遺伝子発現が約2.8倍に増加していた。また滑膜細胞のバンク化による同種移植の可能性を検討するためOA患者と関節リウマチ患者の滑膜細胞をヌードラットの膝関節軟骨欠損部に移植したところ、良好な軟骨再生能を認めたことより、有効な選択肢となる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Synovial mesenchymal stem cells from osteo- or rheumatoid arthritis joints exhibit good potential for cartilage repair using a scaffold-free tissue engineering approach. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi K, Ebina K, Hart DA, Hirao M, Noguchi T, Sugita N, Yasui Y, Chijimatsu R, Yoshikawa H, Nakamura N.
  • 雑誌名: Osteoarthritis Cartilage 巻: Mar 10 号: 8 ページ: 1413-1422
  • DOI: 10.1016/j.joca.2016.03.006
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The effects of switching daily teriparatide to oral bisphosphonates or denosumab in patients with primary osteoporosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ebina K, Hashimoto J, Kashii M, Hirao M, Kaneshiro S, Noguchi T, Tsukamoto Y, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: Jan 13
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The efficacy and safety of additional administration of tacrolimus in patients with rheumatoid arthritis who showed an inadequate response to tocilizumab. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoichi Kaneshiro, Kosuke Ebina, Makoto Hirao, Hideki Tsuboi, Masataka Nishikawa, Akihide Nampei, Yoshio Nagayama, Koichiro Takahi, Takaaki Noguchi, Hajime Owaki, Jun Hashimoto, Hideki Yoshikawa.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: In Press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hallux valgus deformity after total ankle arthroplasty for rheumatoid arthritis: a case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Makoto Hirao, Yukio Hirai, Kosuke Ebina, Kenrin Shi, Takaaki Noguchi, Hideki Tsuboi, Jun Hashimoto, Hideki Yoshikawa.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: In Press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of switching weekly alendronate or risedronate to monthly minodronate in patients with rheumatoid arthritis: a 12-month prospective study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebina K, Noguchi T, Hirao M, Hashimoto J, Kaneshiro S, Yukioka M, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: Osteoporos Int 巻: Oct 16
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Multiple subcutaneous xanthogranuloma at juxta-articular sites with bone cystic changes resembling rheumatoid arthritis: A case report. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaneshiro S, Shi K, Ebina K, Yukioka M, Yoshikawa H, Murata N.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: Dec 23:1-4.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of the effects of 12 months of monthly minodronate monotherapy and monthly minodronate combination therapy with vitamin K2 or eldecalcitol in patients with primary osteoporosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebina K, Noguchi T, Hirao M, Kaneshiro S, Tsukamoto Y, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: Aug 25
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Progranulin plays crucial roles in preserving bone mass by inhibiting TNF-α-induced osteoclastogenesis and promoting osteoblastic differentiation in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noguchi T, Ebina K, Hirao M, Kawase R, Ohama T, Yamashita S, Morimoto T, Koizumi K, Kitaguchi K, Matsuoka H, Kaneshiro S, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 465(3) 号: 3 ページ: 638-43
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating sclerostin and dickkopf-1 levels in ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kashii M, Matuso Y, Sugiura T, Fujimori T, Nagamoto Y, Makino T, Kaito T, Ebina K, Iwasaki M, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: Jun 4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 1.Semaphorin 4D contributes to rheumatoid arthritis by inducing inflammatory cytokine production: Pathogenic and therapeutic implications (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Ogata A, Kang S, Ebina K, Shi K, Nojima S, Kimura T, Ito D, Morimoto K, Nishide M, Hosokawa T, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Tsuboi H, Saeki Y, Tomita T, Tanaka T, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: none 号: 6 ページ: 1481-1490
  • DOI: 10.1002/art.39086
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 3.Undercarboxylated osteocalcin may be an attractive marker of teriparatide treatment in RA patients: response to Mokuda (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebina K, Hashimoto J, Shi K, Kashii M, Hirao M, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: Osteoporosis International 巻: 26 号: 4 ページ: 1445-1445
  • DOI: 10.1007/s00198-014-2993-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bruton tyrosine kinase (Btk) suppresses osteoblastic differentiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaneshiro S, Ebina K, Shi K, Yoshida K, Otsuki D, Yoshikawa H, Higuchi C.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab. 巻: 33 号: 5 ページ: 486-495
  • DOI: 10.1007/s00774-014-0612-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A case of adolescent giant parathyroid adenoma presenting multiple osteolytic fractures and postoperative hungry bone syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebina K, Miyoshi Y, Izumi S, Hashimoto J, Naka N, Tsukamoto Y, Kashii M, Kaito T, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: Clin Case Rep 巻: 3(10) 号: 10 ページ: 835-40
  • DOI: 10.1002/ccr3.360
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 2.Comparison of the effect of 18-month daily teriparatide administration on patients with rheumatoid arthritis and postmenopausal osteoporosis patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Ebina K, Hashimoto J, Shi K, Kashii M, Hirao M, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: Osteoporosis International 巻: 25 号: 12 ページ: 2755-65
  • DOI: 10.1007/s00198-014-2819-x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bruton tyrosine kinase (Btk) suppresses osteoblastic differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoichi Kaneshiro, Kosuke Ebina, Kenrin Shi, Kiyoshi Yoshida, Dai Otsuki, Hideki Yoshikawa, Chikahisa Higuchi.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: none
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autoantibodies to IgG/HLA class II complexes are associated with rheumatoid arthritis susceptibility (2014)
  • 著者名/発表者名: Jin H, Arase N, Hirayasu K, Kohyama M, Suenaga T, Saito F, Tanimura K, Matsuoka S, Ebina K, Shi K, Toyama-Sorimachi N, Yasuda S, Horita T, Hiwa R, Takasugi K, Ohmura K, Yoshikawa H, Saito T, Atsumi T, Sasazuki T, Katayama I, Lanier LL, Arase H
  • 雑誌名: Proceedings of National Academy of Science USA 巻: 111 号: 10 ページ: 3787-3792
  • DOI: 10.1073/pnas.1401105111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Synovial mesenchymal stem cells from osteoarthritis and rheumatoid arthritis patients exhibit good potential for the development of scaffold-free tissue engineering constructs for cartilage repair. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ebina K, Koizumi K, Hirao M, et al.
  • 学会等名: Japan College of Rheumatology 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2016-04-21
  • 国際学会
• [学会発表] Assessment of the Effect of 12 Months Administration of Denosumab in Patients with Rheumatic Diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebina K, Hashimoto J, Hirao M, et al.
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco,USA
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] Cartilage repair ability of scaffold-free tissue engineered construct derived from osteoarthritis and rheumatoid arthritis patients’ synovial mesenchymal stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koizumi K, Ebina K, Hirao M, et al.
  • 学会等名: ASBMR 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: Seattle,USA
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] Apolipoprotein E (ApoE) plays a crucial role in maintaining trabecular and cortical bone mass by promoting osteoblastic differentiation via ERK1/2 pathway and suppressing osteoclast differentiation by down-regulation of c-Fos and NFATc1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noguchi T, Ebina K, Hirao M, et al.
  • 学会等名: ASBMR 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: Seattle,USA
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] テリパラチド連日製剤投与終了後の骨吸収亢進状態に対するビスフォスフォネートとデノスマブによる骨吸収抑制効果の比較検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 蛯名耕介, 野口貴明, 平尾眞ら
  • 学会等名: 第33回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-23
  • 国際学会
• [学会発表] Assessment of the effect of 12 months administration of denosumab in patients with rheumatic diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebina K, Hashimoto J, Hirao M, et al.
  • 学会等名: 2015 Annual European Congress of Rheumatology - European League Against Rheumatism
  • 発表場所: Rome,Italy
  • 年月日: 2015-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] 閉経後・男性骨粗鬆症患者に対する12か月間のミノドロネート単剤・エルデカルシドール併用・ビタミンK2併用療法の治療効果の比較検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 蛯名耕介, 野口貴明, 平尾眞ら
  • 学会等名: 第88回日本整形外科学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-05-21
  • 国際学会
• [学会発表] テリパラチド投与後の骨吸収亢進に対する6か月間のビスフォスフォネートとデノスマブ投与効果と長期ビスフォスフォネート投与後の6か月間のデノスマブ投与効果の比較検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 蛯名 耕介
  • 学会等名: 日本骨粗鬆症学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-25
• [学会発表] Comparison of the effect of 18-months daily Teriparatide administration between rheumatoid arthritis and postmenopausal osteoporosis patients (2014)
  • 著者名/発表者名: 蛯名 耕介
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-26
• [学会発表] Assessment of Time-Dependent Coronal Laxity in Deep Knee Flexion After Posterior-Stabilized Total Knee Arthroplasty (2014)
  • 著者名/発表者名: 蛯名 耕介
  • 学会等名: InternationalCongress for Joint Reconstruction
  • 発表場所: Hawaii (USA)
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-19
• [学会発表] 関節リウマチ患者の前足部術式による歩行時荷重分布の違いについての解析 －中足骨頭の温存が荷重分布に及ぼす影響について－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 蛯名 耕介
  • 学会等名: 日本整形外科学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-25
• [学会発表] Comparison of the effect of 12 months administration of Minodronate monotherapy and vitamin K2 or eldecalcitol combination therapy in postmenopausal, male, and RA osteoporosis (2014)
  • 著者名/発表者名: 蛯名 耕介
  • 学会等名: 日本リウマチ学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26