蓄尿機能障害ラットモデルにおける求心性神経活動と膀胱微小収縮の病態機能解析

• 研究課題/領域番号: 26861258
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 相澤 直樹 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (80595257)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 求心性神経 / 膀胱 / 下部尿路閉塞 / ラット / 内因性カンナビノイド / 膀胱微小収縮 / 下部尿路機能障害

研究成果の概要

ラット膀胱における伸展受容一次求心性神経活動測定を用いて、薬理学的検討を行った結果、膀胱のアドレナリンα1Aおよび1D受容体はAδ線維の活動性を促進的に調節すること、内因性カンナビノイドは膀胱内PGE2刺激により亢進するC線維の活動性を抑制することが示された。
膀胱出口部部分閉塞(BOO)における求心性神経活動変化を検討した結果、BOO群でAδ線維の活動性が減弱し、BOOによる有髄神経の除神経作用が考えられた。加えて、BOO群では高頻度に膀胱の筋原性微小収縮が観察され、この微小収縮の収縮前半期に同期して、AδおよびC線維の両者の活動性が増大していることが示された。

研究成果

• [国際共同研究] IRCCS Ospedale San Raffaele(イタリア)
• [国際共同研究] Lund University(Sweden)
• [国際共同研究] Aarhus University(Denmark)
• [雑誌論文] Functional role of the transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8) ion channel in the urinary bladder assessed by conscious cystometry and ex vivo measurements of single-unit mechanosensitive bladder afferent activities in the rat. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Aizawa N, Sugiyama R, Watanabe S, Takahashi N, Tajimi M, Fukuhara H, Homma Y, Kubota Y, Andersson KE, Igawa Y.
  • 雑誌名: BJU Int. 巻: 117 号: 3 ページ: 484-94
  • DOI: 10.1111/bju.13225
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of Sildenafil, a Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor, on the Primary Single Afferent Activity of the Rat Bladder (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: LUTS: Lower Urinary Tract Symptoms 巻: in press 号: 1 ページ: 57-61
  • DOI: 10.1111/luts.12095
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of retigabine, a Kv7 channel activator, on mechanosensitive primary bladder afferent activities and nociceptive behaviors in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Wakamatsu D, Kida J, Otsuki T, Saito Y, Matsuya H, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn. 巻: in press 号: 2 ページ: 280-285
  • DOI: 10.1002/nau.22920
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional roles of bladder α1-adrenoceptors in the activation of single-unit primary bladder afferent activity in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Sugiyama R, Ichihara K, Fujimura T, Fukuhara H, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: BJU Int. 巻: in press 号: 6 ページ: 993-1001
  • DOI: 10.1111/bju.13313
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] URB937, a peripherally-restricted inhibitor for fatty acid amide hydrolase, reduces prostaglandin E2 -induced bladder overactivity and hyperactivity of bladder mechano-afferent nerve fibers in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Gandaglia G, Hedlund P, Fujimura T, Fukuhara H, Montorsi F, Homma Y, Igawa Y.
  • 雑誌名: BJU Int. 巻: in press 号: 5 ページ: 821-8
  • DOI: 10.1111/bju.13223
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long-term caloric restriction in rats may prevent age-related impairment of in vitro bladder function. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Aizawa N, Fujita Y, Suzuki M, Fukuhara H, Homma Y, Kubota Y, Ito M, Andersson KE, Igawa Y
  • 雑誌名: J Urol. 巻: 193 号: 6 ページ: 2123-2130
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective inhibitory effect of imidafenacin and 5-hydroxymethyl tolterodine on capsaicin-sensitive C-fibers of the primary bladder mechanosensitive afferent nerves in the rat. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Fujimura T, Suzuki M, Fukuhara H, Homma Y, Igawa Y
  • 雑誌名: J Urol. 巻: 193 号: 4 ページ: 1423-1432
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] 下部尿路の求心性神経とNO/cGMP (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、井川靖彦
  • 雑誌名: 排尿障害プラクティス 巻: 23 ページ: 25-34
• [雑誌論文] Effects of L-arginine, mirabegron, and oxybutynin on the primary bladder afferent nerve activities synchronized with reflexic, rhythmic bladder contractions in the rat. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Homma Y, Igawa Y
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn. 巻: - 号: 4 ページ: 368-74
  • DOI: 10.1002/nau.22571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of peripheral fatty acid amide hydrolase depresses activities of bladder mechanosensitive nerve fibers of the rat. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Hedlund P, Füllhase C, Ito H, Homma Y, Igawa Y
  • 雑誌名: J Urol 巻: - 号: 3 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] 下部尿路機能障害に対する治療候補薬としての内因性カンナビノイドの可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹
  • 雑誌名: Urology Today 巻: 21 ページ: 155-61
• [学会発表] 網羅的遺伝子解析を用いた、マウス膀胱における遺伝子発現の加齢性変化と性差の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、亀井潤、伊藤悠城、堀田晴美、藤田泰典、伊藤雅史、小島俊男、本間之夫、井川靖彦
  • 学会等名: 第8回排尿障害モデル動物研究会
  • 発表場所: グランディエールブケトーカイ（静岡市）
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] Inhibitory effects of intravesical administration of silodosin, a selective α1A-adrenoceptor antagonist, on single-unit primary bladder afferent activities of the rat. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Kamei J, Akiyama Y, Ichihara K, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the International Continence Society (ICS)
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2015-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] Direct influence of systemic desensitization by resiniferatoxin on the activities of Aδ- and C-fibers in the rat primary mechanosensitive afferents. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Kamei J, Akiyama Y, Ichihara K, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the International Continence Society (ICS)
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2015-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] ラット膀胱伸展受容一次求心性神経のAδおよびC線維の活動性に及ぼすresiniferatoxin脱感作の直接作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、伊藤悠城、杉山梨乃、亀井潤、秋山佳之、市原浩司、本間之夫、井川靖彦
  • 学会等名: 第22回排尿機能学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル札幌（札幌市）
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] 膀胱求心性神経の生理学的・薬理学的機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、井川靖彦
  • 学会等名: 第22回排尿機能学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル札幌（札幌市）
  • 年月日: 2015-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] OABの新規治療薬の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、井川靖彦
  • 学会等名: 第103回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（金沢市）
  • 年月日: 2015-04-19
  • 招待講演
• [学会発表] ラット膀胱伸展受容一次求心性神経活動に及ぼす選択的α1Aアドレナリン受容体拮抗薬シロドシンの膀胱内投与による効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、伊藤悠城、杉山梨乃、藤村哲也、福原浩、久米春喜、本間之夫、井川靖彦
  • 学会等名: 第103回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 金沢都ホテル（金沢市）
  • 年月日: 2015-04-19
• [学会発表] Direct evidence for contribution of muscarinic receptors to the facilitation of primary bladder mechanosensitive c-fiber afferents if the rat. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Kamei J, Akiyama Y, Fujimura T, Suzuki M, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of the International Continence Society (ICS)
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brazil
  • 年月日: 2014-10-22
• [学会発表] Physiological role of the bladder Alpha1D- adrenoceptor in the activation of single-unit primary bladder afferent activity in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Kamei J, Akiyama Y, Fujimura T, Suzuki M, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of the International Continence Society (ICS)
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brazil
  • 年月日: 2014-10-22
• [学会発表] ラット膀胱伸展受容一次求心性神経のＣ線維の活動性に対する膀胱ムスカリン受容体の促進的寄与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、伊藤悠城、杉山梨乃、亀井潤、秋山佳之、市原浩司、藤村哲也、鈴木基文、福原浩、久米春喜、本間之夫、井川靖彦
  • 学会等名: 第21回排尿機能学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山市）
  • 年月日: 2014-09-18
• [学会発表] ラット膀胱伸展受容求心性神経活動制御における膀胱アドレナリンα1Ｄ受容体の生理的役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、伊藤悠城、杉山梨乃、亀井潤、秋山佳之、市原浩司、藤村哲也、鈴木基文、福原浩、久米春喜、本間之夫、井川靖彦
  • 学会等名: 第21回排尿機能学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山市）
  • 年月日: 2014-09-18
• [学会発表] Inhibitory effect of URB937, a peripherally-restricted inhibitor of fatty acid amide hydrolase, on prostaglandin E2-induced hyperactivity of bladder mechanoafferent nerve fibers in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Hedlund P, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: The Annual Meeting of American Urological Association (AUA) 2014
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2014-05-17
• [学会発表] 新規抗コリン薬fesoterodineの活性代謝物5-hydroxymethyl tolterodineは、ラット膀胱伸展受容求心性神経において、capsaicin感受性C線維を選択的に抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 相澤直樹、本間之夫、井川靖彦
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
  • 年月日: 2014-04-26
• [学会発表] URB937, a peripherally-restricted inhibitor of fatty acid amide hydrolase, reduces prostaglandlin E2-induced hyperactivity of bladder mechanoafferent nerve fibers in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Hedlund P, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 29th Annual European Association of Urology(EAU) Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2014-04-13
• [学会発表] Selective inhibitory effect of 5-hydroxymethyl tolterodine (5-HMT), an active metabolite of fesoterodine, on capsaicin-sensitive C-fibers among the primary bladder mechanosensitive afferent nerves in the rat. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 29th Annual European Association of Urology(EAU) Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2014-04-13
• [備考] 東京大学大学院 医学系研究科 コンチネンス医学講座HP
  • URL: http://cont-med.umin.jp/