OSASを誘発するBOB1（+）遷移TFH細胞の機能解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 26861398
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 耳鼻咽喉科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 山下 恵司 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (50583580)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2014年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 濾胞ヘルパーT細胞 / 睡眠時無呼吸症候群 / BOB1

研究実績の概要

われわれは,閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）を引き起こす肥大した扁桃に濾胞ヘルパーT細胞（TFH細胞）が多数存在することを認め,さらにそのTFH細胞は,リンパ濾胞胚中心形成と特異的抗体産生を制御する転写因子BOB1（POU2AF1,OBF1）が高発現している事実を見出した.TFH細胞は抗原特異的な免疫の成立に深く関わり,他のヘルパーT細胞への分化の遷移細胞としての機能も指摘されている.
本研究ではBOB1遷移TFH細胞の機能とOSAS病態との関連性について解析し,得られた結果をOSASの新たな治療法開発に結びつけることを目的とした.
TFH細胞の新規制御因子としてBOB1の機能について検討した.まずヒト扁桃から得たナイーブT細胞にレンチウィルスを用いてBOB1遺伝子導入の実験を施行し,導入された細胞をフローサイトメーターで解析した.解析の結果,遺伝子導入によりTFH細胞への分化は認めなかった．次にBOB1遺伝子欠損マウスを用いて,BOB1のTFH細胞における役割について検討した.その結果,BOB1がT細胞抗原受容体に対する感受性に関与し，TFH細胞の割合や細胞数の調節を制御している可能性を見出した.
今後,BOB1に着目したTFH細胞の研究をさらに進めることは，扁桃肥大に起因するOSASの新たな治療戦略ならびに免疫アレルギー疾患の病態解明に向けた，新たな展開が期待される.

研究成果

• [雑誌論文] Alteration of circulating type 2 follicular helper T cells and regulatory B cells underlies the comorbid association of allergic rhinitis with bronchial asthma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamekura R, Shigehara K, Miyajima S, Jitsukawa S, Kawata K, Yamashita K, Nagaya T, Kumagai A, Sato A, Matsumiya H, Ogasawara N, Seki N, Takano K, Kokai Y, Takahashi H, Himi T, Ichimiya S
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: in press 号: 2 ページ: 120-5
  • DOI: 10.1016/j.clim.2015.02.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ΔNp63 controls a TLR3-mediated mechanism that abundantly provides thymic stromal lymphopoietin in atopic dermatitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Kamekura R, Kumagai A, Kawata K, Yamashita K, Mitsuhashi Y, Kojima T, Sugimoto K, Yoneta A, Sumikawa Y, Yamashita T, Sato N, Himi T, Ichimiya S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(8) 号: 8 ページ: e105498-e105498
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0105498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 濾胞ヘルパーT細胞が関与する扁桃病理の解析と免疫病態研究への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下恵司、亀倉隆太、氷見徹夫
  • 学会等名: 第27回日本口腔・咽頭科学会
  • 発表場所: ホテルライフォート札幌(北海道、札幌市）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-12
• [学会発表] POU2AF1 arranges systemic distribution of follicular helper T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiji Yamashita, Yukari Mitsuhashi, Tomonori Nagaya, Sumito Jitsukawa, Ryuta Kamekura, Nobuhiko Seki, Ayako Kumagai, Koji Kawata, Tetsuo Himi, Shingo Ichimiya
  • 学会等名: The American association of Immunologist 2014
  • 発表場所: アメリカ、ピッツバーグ
  • 年月日: 2014-05-02 – 2014-05-06
• [学会発表] 濾胞ヘルパーT細胞による抗体産生プログラムの制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下恵司、長屋朋典、三橋由佳梨、實川純人、亀倉隆太、熊谷綾子、関 伸彦、氷見徹夫、一宮慎吾
  • 学会等名: 第103回日本病理学会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県、広島市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 濾胞ヘルパーT細胞の分化機構と免疫病態との関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 亀倉隆太、長屋朋典、山下恵司、三橋由佳梨、長島勉、熊谷綾子、関伸彦、川田耕司、氷見徹夫、一宮慎吾
  • 学会等名: 第103回日本病理学会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県、広島市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26