IgG4関連疾患の病態解明に向けた免疫学的研究―異所性胚中心形成とTh細胞―

• 研究課題/領域番号: 26861728
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 前原 隆 九州大学, 歯学研究科(研究院), 助教 (10637333)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2015年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: IgG4-DS / 異所性胚中心 / TFH / 国際研究者交流（米国） / 論文報告

研究実績の概要

申請者が2015年3月よりIgG4関連疾患の病態解明に向けた共同研究のため米国のRagon Instituteへ短期留学し、引き続きその病態解明に向けたCD4+T細胞について解析をすすめた。IgG4-DS 患者の唾液腺と、比較対象として慢性顎下腺炎 (CS)と健常者 の顎下腺を用いて遺伝子発現をMicroarray法にて網羅的に解析した。IgG4-DSとCSを比較するとIgG4-DSにおいて、935遺伝子が有意に発現上昇しており、516遺伝子が有意に発現低下していた（P<0.05)。CD4陽性細胞に関連する遺伝子をpick upすると、IgG4-DS では CS や HC と比較して、CD4+cytotoxic lymphocytes と T Follicular helper cells 関連遺伝子の発現上昇を認めた。異所性の胚中心形成に関連があるとされる TFH 関連遺伝子の発現が上昇していることは、以前我々が報告した研究成果と一致していた (Ann Rheum Dis. 2012 Dec; 71(12):2011-2019.)。従来病変組織でタンパクの発現を Western blot や ELISAs などでその発現をみることはあったが、実際の産生細胞の同定にはいたらず、また病因にせまることはできなかった。そこで今回は蛍光多重免疫染色法 (3～4重染色）を用いることで病変組織で、異所性胚中心形成に深く関与する可能性のある TFH 細胞を direct に特定することを試みた。その結果 IgG4-DS の異所性胚中心形成部周囲にCD4+CXCR5+TFH細胞の浸潤を確認し、CD4+GATA3+TH2細胞は病変組織にびまん性に浸潤していることを明らかにした。IgG4-RDの病変組織では特異なCD4+T細胞が病態形成を担っていることを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard(米国)
• [雑誌論文] Saliva as a potential tool for diagnosis of dry mouth including Sjogren's syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohyama K, Moriyama M et al.
  • 雑誌名: Oral Dis 巻: 21(2) 号: 2 ページ: 224-231
  • DOI: 10.1111/odi.12252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical relevance of Kuttner tumour and IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S1, Moriyama M, Kawano S, Tanaka A, Maehara T, Hayashida JN, Goto Y, Kiyoshima T, Shiratsuchi H, Ohyama Y, Ohta M, Imabayashi Y, Nakamura S.
  • 雑誌名: Oral Dis 巻: 21(2) 号: 2 ページ: 257-62
  • DOI: 10.1111/odi.12259
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preferential M2 macrophages contribute to fibrosis in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz’s disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 156 ページ: 9-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The diagnostic utility of biopsies from the submandibular and labial salivary glands in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Moriyama
  • 雑誌名: Int J Oral Maxillofac Surg 巻: 43 ページ: 1276-81
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DNA microarray analysis of submandibular glands in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miho Ohta, Masafumi Moriyama, Takashi Maehara. et al.
  • 学会等名: The 13th international Symposium on Sjogren's Syndrome
  • 発表場所: Bergen/Norway
  • 年月日: 2015-05-19
• [学会発表] DNA microarray analysis of salivary glands involved in IgG4-related disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohta M
  • 学会等名: IADR
  • 発表場所: Boston (U.S.A.)
  • 年月日: 2015-03-11
• [学会発表] IL-33 produced by macrophages promotes the pathogenesis of IgG4-related disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S
  • 学会等名: IADR
  • 発表場所: Boston (U.S.A.)
  • 年月日: 2015-03-09
• [学会発表] IgG4 関連涙腺・唾液腺の疾患概念と免疫学的特徴. (2014)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M
  • 学会等名: 第24回 日本口腔内科学会・第27回 日本口腔診断学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-09-20
  • 招待講演
• [学会発表] IgG4関連疾患の病態形成におけるTh 細胞および自然免疫細胞の関与. (2014)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M
  • 学会等名: 第55回 日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21
  • 招待講演