癌微小環境におけるピリミジンとエネルギー代謝の関係

• 研究課題/領域番号: 26870119
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物有機化学; 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 稲岡 健ダニエル 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10623803)
• 連携研究者: 北 潔 東京大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90134444) ; 原田 繁春 京都工芸繊維大学, 大学院工芸科学研究科, 教授 (80156504) ; 斎本 博之 鳥取大学, 大学院工学系研究科, 教授 (20186977) ; 本間 光貴 国立研究開発法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, チームリーダー (10466039)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 癌微小環境 / フマル酸呼吸 / ピリミジン生合成経路 / 新規薬剤標的 / ケミカルバイオロジー

研究成果の概要

正常細胞は血液によって供給される前駆体又は酸素に依存する、順に、サルベージ経路と生合成経路をピリミジン源として用いる。大腸癌や膵臓癌等の固形系癌内部では血管新生が不完全な環境（微小環境）であるにも関わらず生存に必須なピリミジンを得ているが、その供給源は長年不明であった。本研究で、生化学・構造生物学・逆ケミカルバイオロジー手法を用いて癌微小環境では酸素呼吸からフマル酸呼吸へのスイッチングが行われ、このフマル酸呼吸はピリミジン生合成とNADHの再酸化を可能にしている事が明らかとなった。この事から、ピリミジン生合成経路の鍵酵素であるDHODHが新規薬剤標的として極めて有望である事を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] 1.Structural Insights into the Molecular Design of Flutolanil Derivatives Targeted for Fumarate Respiration of Parasite Mitochondria (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaoka DK, Shiba T, Sato D, Balogun EO, Sasaki T, Nagahama M, Oda M, Matsuoka S, Ohmori J, Honma T, Inoue M, Kita K, Harada S
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 16 号: 7 ページ: 15287-15308
  • DOI: 10.3390/ijms160715287
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 2.Pharmacophore Modeling for Anti-Chagas Drug Design Using the Fragment Molecular Orbital Method (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshino R, Yasuo N, Inaoka DK, Hagiwara Y, Ohno K, Orita M, Inoue M, Shiba T, Harada S, Honma T, Balogun EO, da Rocha JR, Montanari CA, Kita K, Sekijima M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 5 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0125829
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacophore Modeling for Anti-Chagas Drug Design Using the Fragment Molecular Orbital Method (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Yoshino, Nobuaki Yasuo, Daniel Ken Inaoka, Yohsuke Hagiwara, Kazuki Ohno, Masaya Orita, Masayuki Inoue, Tomoo Shiba, Shigeharu Harada, Teruki Honma, Emmanuel Oluwadare Balogun, Josmar Rodrigues Da Rocha, Carlos Alberto Montanari, Kiyoshi Kita, Masakazu Sekijima
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural Insights into the Molecular Design of Flutolanil Derivatives Targeted for Fumarate Respiration of Parasite Mitochondria (2015)
  • 著者名/発表者名: Daniel Ken Inaoka, Tomoo Shiba, Dan Sato, Emmanuel Oluwadare Balogun, Tsuyoshi Sasaki, Madoka Nagahama, Masatsugu Oda, Shigeru Matsuoka, Junko Ohmori, Teruki Honma, Masayuki Inoue, Shigeharu Harada, and Kiyoshi Kita
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 線虫類のフマル酸呼吸と宿主内微小環境適応 (2015)
  • 著者名/発表者名: Daniel Ken Inaoka , Zannatul Ferdoush, Ohmori Junko, Fukuda Tomomi, Shinya Fukumoto, Shinichiro Fukumoto, Shiba Tomoo, Harada Shigeharu and Kiyoshi Kita
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 低酸素環境下で生息する回虫成虫複合体Ⅱの構造・機能相関と特異的阻害剤の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田繁春、稲岡 ダニエル健、北潔
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 抗エキノコックス薬剤標的としてのミトコンドリアのフマル酸呼吸 (2015)
  • 著者名/発表者名: 遠海重裕、稲岡 健ダニエル、大森惇子、坂本君年、入江陸夫、考口裕一、八木欣平、斎本博之、北潔
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 結晶構造から見たフルトラニルおよびその誘導体化合物の回虫成虫複合体Ⅱに対する特異性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 米愛加, 長濱まどか, 梅本亮, 山本京史, 佐藤暖, 志波智生, 稲岡 ダニエル健, 福田智美, 織田雅次, 北潔, 原田繁春
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 寄生線虫類のミトコンドリア酸呼吸と宿主内微小環境適応。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲岡ダニエル健, Ferdoush Zannatul, 大森淳子, 福田智美, 福本晋也, 福本真一郎, 志波智生, 原田繁春 , 北潔
  • 学会等名: 第２３回分子寄生虫学ワークショップ／ 第１３回分子寄生虫・マラリア研究フォーラム合同大会
  • 発表場所: 帯広畜産大学
  • 年月日: 2015-08-30
• [学会発表] 犬糸状虫の生活環におけるミトコンドリア呼吸鎖の変動－成虫とミクロフィラリアの比較－ (2015)
  • 著者名/発表者名: Daniel Ken Inaoka, Zannatul Ferdoush, Ohmori Junko, Fukumoto Shinya, Shinichiro Fukumoto and Kiyoshi Kita
  • 学会等名: 第9回蠕虫研究会
  • 発表場所: 岩手・つなぎ温泉 清温荘
  • 年月日: 2015-07-17
• [学会発表] 原虫ミトコンドリオンの酢酸代謝 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲岡ダニエル健、Emmanuel O. Balogun、鈴木重雄、志波智生、原田繁春、Frederic Bringaud、北潔
  • 学会等名: YoungMito 2015
  • 発表場所: 千葉・ホテルシーサイド一宮オーツカ
  • 年月日: 2015-07-09
• [学会発表] Dissociation constant (Kd) of Trypanosoma brucei alternative oxidase inhibitors and their trypanocidal activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Daniel Ken Inaoka, Tomoo Shiba, Tsuge Chiaki, Chou Rihe, Gen Takahashi, Satoshi Ueda, Yasutoshi Kido, Emmanuel Oluwadare Balogun, Kimitoshi Sakamoto, Takeshi Nara, Teruki Honma, Akiko Tanaka, Masayuki Inoue, Hiroyuki Saimoto, Anthony Moore, Shigeharu Harada, Kiyoshi Kita
  • 学会等名: 第84回日本寄生虫学会大会
  • 発表場所: 杏林大学三鷹キャンパス
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-22
• [学会発表] トリパノソーマ科原虫ミトコンドリアのATP合成における酢酸代謝の役割。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲岡ダニエル健、鈴木重雄、Emmanuel O. Balogun、原田繁春、Frédéric Bringaud、北潔
  • 学会等名: 日本生体エネルギー研究会、第４０回討論会
  • 発表場所: 愛媛大学 南加記念ホール
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-13
• [学会発表] Pyrimidine de novo biosynthesis under tumor microenvironment (2014)
  • 著者名/発表者名: Daniel Ken Inaoka, Yukiko Hirota, Takahiro Sasagawa, Eriko Tomitsuka, Chika Sakai, Hiroyuki Saimoto, Shigeharu Harada, Kiyoshi Kita
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会（ワークショップ）
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] Characterization of Eimeria tenella sporozoite mitochondria (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲岡 ダニエル 健、松林 誠、小松谷 啓介、八田 岳士、三好 猛晴、磯部 尚、 川原 史也、山岸 潤也、彦坂 健児、佐藤 暖、志波 智生、原田 繁春、辻 尚利、北 潔
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Structure-based design of potent and selective inhibitors against Trypanosoma cruzi dihydroorotate dehydrogenase (2014)
  • 著者名/発表者名: Daniel Ken Inaoka, Maiko Iida, Toshiyuki Tabuchi, 中15人、Kiyoshi Kita
  • 学会等名: The Asia Hub for e-Drug Discovery Symposium
  • 発表場所: Chengdu, Sichuan, China
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-12
  • 招待講演
• [学会発表] Eimeria tenella スポロゾイトのミトコンドリア精製法の確立と呼吸鎖酵素活性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松林 誠、稲岡 ダニエル 健、小松谷 啓介、八田 岳士、三好 猛晴、磯部 尚、川原 史也、山岸 潤也、彦坂 健児、佐藤 暖、志波 智生、 原田 繁春、北 潔、辻 尚利
  • 学会等名: 第157回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 北海道大学 高等教育推進機構
  • 年月日: 2014-09-09 – 2014-09-12
• [学会発表] ブタ回虫、ヘモンカスとディロフィラリアの成虫及びアニサキスのL3幼虫では嫌気的なミトコンドリア呼吸鎖が機能する (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲岡 ダニエル健、Zannatul Ferdoush、大森 惇子、福本 晋也、福本 奈津子、二橋 望、福本 真一郎、辻 尚利、北 潔
  • 学会等名: 第8回蠕虫研究会
  • 発表場所: ホテル鹿の湯 札幌定山渓
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-07
• [学会発表] Eimeria tenellaスポロゾイト呼吸鎖の生化学的解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲岡 ダニエル 健、松林 誠、小松谷 啓介、八田 岳士、三好 猛晴、磯部 尚、川原 史也、山岸 潤也、彦坂 健児、佐藤 暖、志波 智生、 原田 繁春、辻 尚利、北 潔
  • 学会等名: 第22回分子寄生虫学ワークショップ／第12回分子寄生虫・マラリア研究フォーラム合同大会
  • 発表場所: 帯広畜産大学・原虫病研究センター、PKホール
  • 年月日: 2014-08-31 – 2014-09-03
• [学会発表] Chemical validation of 12-subunits respiratory Complex II from Trypanosomatid as drug target (2014)
  • 著者名/発表者名: Daniel Ken Inaoka, Nozomu Nihashi, Chiaki Tsuge, Takeshi Nara, Shigeharu Harada, Kiyoshi Kita
  • 学会等名: 13th International Congress of Parasitology
  • 発表場所: Camino Real Hotel, Mexico City
  • 年月日: 2014-08-10 – 2014-08-15
• [学会発表] ヒトミトコンドリアDHODHを標的とした分子創薬 (2014)
  • 著者名/発表者名: Daniel Ken Inaoka、Hiroyuki Saimoto 、Shigeharu Harada 、Kiyoshi Kita
  • 学会等名: 第二回 YoungMito
  • 発表場所: 大阪府箕面・みのお山荘「風の杜」
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-23
• [産業財産権] 駆虫剤 (2014)
  • 発明者名: 北 潔、稲岡 健ダニエル、山本 雅一
  • 権利者名: 北 潔、稲岡 健ダニエル、山本 雅一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-10-17
  • 取得年月日: 2015-04-23
  • 外国