シクロフォスファミドの心筋障害のメカニズムと発症予防法の探求

• 研究課題/領域番号: 26870460
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 衛生学・公衆衛生学; 小児科学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 西川 拓朗 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教 (90535725)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: シクロフォスファミド / 心筋障害 / 造血細胞移植 / 代謝 / 活性酸素 / 抗酸化剤 / アルデヒド脱水素酵素 / グルタチオン / acrolein / アポトーシス / アクロレイン

研究成果の概要

ラット心筋細胞（H9c2）とラット肝ホモジネート(S9)を用いて、シクロフォスファミド（CY)の代謝、心筋障害モデル（CY 250μM以上）を再現した。そしてN-acetylcysteine（NAC）を併用することで、このモデルでのCY心筋障害を抑制できることを見出した。また、NAC併用でもCYの代謝（4-hydroxyCY産生量）や活性酸素の産生量は抑えられることはなく、acrolein産生が抑制され、不活性代謝物o-carboxyethyl-phosphoramide (CEPM)の著しい増加を認めた。これらよりCY心毒性の主体はCY代謝物の一つであるacroleinであろうと報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms of Fatal Cardiotoxicity following High-Dose Cyclophosphamide Therapy and a Method for Its Prevention. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Miyahara E, Kurauchi K, Watanabe E, Ikawa K, Asaba K, Tanabe T, Okamoto Y, Kawano Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 26;10(6） 号: 6 ページ: e0131394-e0131394
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0131394
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Trough level monitoring of intravenous busulfan to estimate the area under the plasma drug concentration-time curve in pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe E, Nishikawa T, Ikawa K, Yamaguchi H, Abematsu T, Nakagawa S, Kurauchi K, Kodama Y, Tanabe T, Shinkoda Y, Matsumoto K, Okamoto Y, Takeda Y, Kawano Y.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 102 号: 5 ページ: 611-616
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1853-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-Term Morbidity and Mortality in Children with Chronic Graft-versus-Host Disease Classified by National Institutes of Health Consensus Criteria after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inagaki J, Moritake H, Nishikawa T, Hyakuna N, Okada M, Suenobu S, Nagai K, Honda Y, Shimomura M, Fukano R, Noguchi M, Kurauchi K, Tanioka S, Okamura J.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 21(11) 号: 11 ページ: 1973-1980
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.07.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute encephalomyelitis complicated with severe neurological sequelae after intrathecal administration of methotrexate in a patient with acute lymphoblastic leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Okamoto Y, Maruyama S, Tanabe T, Kurauchi K, Kodama Y, Nakagawa S, Shinkoda Y, Kawano Y.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki. 巻: 55(11) ページ: 2306-2310
  • NAID: 130004705980
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow transplant for a girl with bone marrow failure and cerebral palsy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kodama Y, Okamoto Y, Shinkoda Y, Tanabe T, Nishikawa T, Yamaki Y, Kurauchi K, Kawano Y.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 56(3) 号: 3 ページ: 424-426
  • DOI: 10.1111/ped.12297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of myeloperoxidase inhibition on gene expression profiles in HL-60 cells exposed to 1, 2, 4,-benzenetriol. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyahara E, Nishikawa T, Takeuchi T, Yasuda K, Okamoto Y, Kawano Y, Horiuchi M.
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 317 ページ: 50-57
  • DOI: 10.1016/j.tox.2014.01.007
  • 査読あり
• [学会発表] 移植後シクロフォスファミドを用いたHLA半合致末梢血細胞移植とハプロDLIを施行した急性骨髄性白血病． (2015)
  • 著者名/発表者名: 引地美菜子，西川拓朗，中村達郎，棈松貴成，中川俊輔，児玉祐一，田邊貴幸，新小田雄一，岡本康裕，河野嘉文．
  • 学会等名: 第57回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 甲府富士屋ホテル（山梨県甲府市）
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] High-dose cyclophosphamide induced cardiotoxicity: the roles of acrolein and ALDH1 activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Miyahara E, Kurauchi K, Okamoto Y, Kawano Y.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] シクロフォスファミド大量療法施行患児における薬物動態－CY、CY代謝物濃度とCYP遺伝子多型および急性心筋障害発症との関係－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 西川拓朗，渡辺英里香，猪川和朗，宮原恵弥子，倉内宏一郎，棈松貴成，中川俊輔，児玉祐一，田邊貴幸，新小田雄一，松元一明，岡本康裕，森川則文，武田泰生，河野嘉文．
  • 学会等名: 第32回日本TDM学会・学術大会
  • 発表場所: キッセイ文化ホール（長野県松本市）
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] シクロフォスファミド心筋障害のメカニズムとその予防法の探求． (2015)
  • 著者名/発表者名: 西川拓朗，宮原恵弥子，倉内宏一郎，岡本康裕，河野嘉文．
  • 学会等名: 第85回日本衛生学会学術集会
  • 発表場所: 和歌山(和歌山県民文化会館、ホテルアバローム紀の国）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] シクロフォスファミド（CY）、CY代謝物濃度と大量CY投与後の急性心筋障害の検討． (2015)
  • 著者名/発表者名: 西川拓朗，渡辺英里香，岡本康裕，児玉祐一，田邊貴幸，中川俊輔，倉内宏一郎，棈松貴成，新小田雄一，武田泰生，河野嘉文．
  • 学会等名: 第37回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 神戸（神戸国際会議場、神戸ポートピアホテル）
  • 年月日: 2015-03-05 – 2015-03-07
• [学会発表] Mechanisms and prevention of fatal cardiotoxicity forrowing high-dose cyclophosphamide therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Miyahara E, Kurauchi K, Okamoto Y, Kawano Y.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪（大阪国際会議場）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02