コレステロール合成経路抑制による脂肪肝発症の新規機構の解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26870533
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学; 代謝学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 永島 秀一 自治医科大学, 医学部, 講師 (30406136)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: HMG-CoA還元酵素 / インスリン抵抗性 / 糖尿病 / マクロファージ / スタチン / 脂肪肝 / 炎症 / クッパー細胞 / NAFLD

研究成果の概要

スタチンはコレステロール合成経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害し、血中コレステロール低下作用を有するが、この作用とは独立して動脈硬化巣へのマクロファージの集積を抑制することが知られている。マクロファージ特異的にHMGCRを欠損したマウスを作製し食餌性に肥満させたところ、脂肪組織のマクロファージの集積と炎症プロセスが抑制された。また脂肪組織のインスリンシグナルの賦活化により全身のインスリン抵抗性が改善した。加えて脂肪肝も改善していたが、肝臓のマクロファージの集積や炎症性には変化がなかった。免疫細胞のHMGCRは全身のインスリン感受性と肝脂質代謝に影響を及ぼすことが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Possible involvement of PCSK9 overproduction in hyperlipoproteinemia associated with hepatocellular carcinoma: A case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Morishima K, Okamoto H, Ishibashi S
  • 雑誌名: J Clin Lipidol 巻: 10 号: 4 ページ: 1045-1049
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2016.05.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma cholesterol-lowering and transient liver dysfunction in mice lacking squalene synthase in the liver. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Yagyu H, Tozawa R, Tazoe F, Takahashi M, Kitamine T, Yamamuro D, Sakai K, Sekiya M, Okazaki H, Osuga J, Honda A, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 56 号: 5 ページ: 998-1005
  • DOI: 10.1194/jlr.m057406
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Successful pregnancy outcomes in a patient with type A insulin resistance syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Enkhtuvshin B, Nagashima S, Saito N, Wakabayashi T, Ando A, Takahashi M, Sakai K, Yamamuro D, Nagasaka S, Tamemoto H, Ishibashi S.
  • 雑誌名: Diabet Med 巻: 32 号: 6
  • DOI: 10.1111/dme.12659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Critical role of the length of the first β strand in insulin receptor kinase activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Enkhtuvshin B, Tamemoto H, Nagashima S, Tumenbayar B, Sakai K, Osuga J, Takahashi M, Tominaga S, Ishibashi S.
  • 雑誌名: Jichi Medical University journal 巻: 38 ページ: 1-8
  • NAID: 120006408287
  • 査読あり
• [雑誌論文] An adverse pregnancy-associated outcome due to overlooked primary aldosteronism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Hoshide S, Nagashima S, Maekawa T, Sasano H, Kario K.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 53 ページ: 2499-2504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Absence of Nceh1 augments 25-hydroxycholesterol-induced ER stress and apoptosis in macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, Yamamuro D, Ohshiro T, Honda A, Takahashi M, Kumagai M, Sakai K, Nagashima S, Tomoda H, Igarashi M, Okazaki H, Yagyu H, Osuga J, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 55 号: 10 ページ: 2082-2092
  • DOI: 10.1194/jlr.m050864
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Critical role of neutral cholesteryl ester hydrolase 1 in cholesteryl ester hydrolysis in murine macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Igarashi M, Yamamuro D, Ohshiro T, Nagashima S, Takahashi M, Enkhtuvshin B, Sekiya M, Okazaki H, Osuga J, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 55 号: 10 ページ: 2033-2040
  • DOI: 10.1194/jlr.m047787
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 膵β細胞特異的HMG-CoA還元酵素欠損マウスにおける糖尿病発症機序の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武井祥子、永島秀一他
  • 学会等名: 日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満脂肪組織慢性炎症誘導におけるマクロファージ由来リポ蛋白リパーゼの意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋学、野牛宏晃、永島秀一他
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会総会
• [学会発表] 肝臓特異的スクアレン合成酵損欠損マウスの血中・肝脂質代謝と肝機能の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永島秀一, 野牛宏晃, 兎澤隆一, 田副文子, 高橋学, 坂井謙斗, 山室大介, エンフトウシュン・ボロルマー , 関谷元博, 岡崎啓明, 大須賀淳一, 石橋俊
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] 肝臓特異的スクアレン合成酵素欠損マウスの血中・肝脂質代謝と肝機能の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永島秀一, 野牛宏晃, 兎澤隆一, 田副文子, 高橋学, 坂井謙斗, 山室大介, エンフトウシュン・ボロルマー , 関谷元博, 岡崎啓明, 大須賀淳一, 石橋俊
  • 学会等名: 日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-12
• [図書] そうだったんだ！脂質異常症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永島秀一、石橋俊
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 疾患モデルの作製と利用－脂質代謝異常と関連疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永島秀一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 株式会社エル・アイ・シー
• [図書] Annual Review 2015 糖尿病・代謝・内分泌 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永島秀一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 日本医事新報 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永島秀一, 石橋俊
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 日本医事新報社