統合失調症においてストレスがテロメア短縮を引き起こす分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 26870878
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理学一般; 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 鳥海 和也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主任研究員 (10549421)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2016年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2015年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: テロメア / 統合失調症 / 抗精神病薬 / 神経新生 / 海馬 / ストレス

研究成果の概要

ストレス、テロメア短縮、統合失調症という三者を結ぶ分子基盤を明らかにすることを目的とし、テロメア異常という今までにない新たな観点から統合失調症を捉え、新規治療法や診断法の開発を行うための基盤となる研究を行った。本研究の結果、日本人統合失調症患者の末梢血ゲノムにおいてもテロメアの短縮が認められ、テロメア短縮が人種によらず、統合失調症患者に普遍的に生じている異常であることを明らかにした。また、第二世代抗精神病薬の治療効果の背景にテロメア短縮の改善という現象があり、統合失調症の神経新生減少、陰性症状、認知記憶障害という病態生理には海馬におけるテロメアの短縮が関与していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Shati/Nat8l knockout mice show behavioral deficits ameliorated by atomoxetine and methylphenidate (2018)
  • 著者名/発表者名: Toriumi Kazuya、Tanaka Junko、Mamiya Takayoshi、Alkam Tursun、Kim Hyoung-Chun、Nitta Atsumi、Nabeshima Toshitaka
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 339 ページ: 207-214
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2017.11.040
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pyridoxamine, A Novel Treatment For Schizophrenia With Enhanced Carbonyl Stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Itokawa M, Miyashita M, Arai M, Dan T, Takahashi K, Tokunaga T, Ishimoto K, Toriumi K, Ichikawa T, Horiuchi Y, Kobori A, Usami S, Yoshikawa T, Amano N, Washizuka S, Okazaki Y, Miyata T.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 巻: 72(1) 号: 1 ページ: 35-44
  • DOI: 10.1111/pcn.12613
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein kinase C δ gene depletion protects against methamphetamine-induced impairments in recognition memory and ERK1/2 signaling via up-regulation of glutathione peroxidase-1 gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tran TV, Shin EJ, Nguyen LTL, Lee Y, Kim DJ, Jeong JH, Jang CG, Nah SY, Toriumi K, Nabeshima T, Yamada K, Kim HC.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol 巻: 印刷中 ページ: 4136-4159
  • DOI: 10.1007/s12035-017-0638-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Foxp1 regulation of neonatal vocalizations via cortical development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Usui N, Araujo DJ, Kulkarni A, Co M, Ellegood J, Harper M, Toriumi K, Lerch JP, Konopka G.
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 31 号: 20 ページ: 2039-2055
  • DOI: 10.1101/gad.305037.117
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Foxp1 in forebrain pyramidal neurons controls gene expression required for spatial learning and synaptic plasticity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Araujo DJ, Toriumi K, Escamilla C, Kulkarni A, Anderson A, Harper M, Usui N, Ellegood J, Lerch J, Birnbaum S, Tucker H, Powell C, Konopka G.
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 2017 号: 45 ページ: 10917-10931
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1005-17.2017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Protective potential of the glutathione peroxidase-1 gene in abnormal behaviors induced by phencyclidine in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tran TV, Shin EJ, Jeong JH, Lee JW, Lee Y, Jang CG, Nah SY, Lei XG, Toriumi K, Yamada K, Nabeshima T, Kim HC.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol. 巻: - 号: 9 ページ: 7042-7062
  • DOI: 10.1007/s12035-016-0239-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The regulation of soluble receptor for AGEs contributes to carbonyl stress in schizophrenia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Watanabe T, Ichikawa T, Toriumi K, Horiuchi Y, Kobori A, Kushima I, Hashimoto R, Fukumoto M, Koike S, Ujike H, Arinami T, Tatebayashi Y, Kasai K, Takeda M, Ozaki N, Okazaki Y, Yoshikawa T, Amano N, Washizuka S, Yamamoto H, Miyata T, Itokawa M, Yamamoto Y, Arai M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 479(3) 号: 3 ページ: 447-452
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.09.074
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prenatal phencyclidine treatment induces behavioral deficits through impairment of GABAergic interneurons in the prefrontal cortex. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K, Oki M, Muto E, Tanaka J, Mouri A, Mamiya T, Kim HC, Nabeshima T
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: 233 号: 12 ページ: 2373-2378
  • DOI: 10.1007/s00213-016-4288-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 糖化ストレスマーカーと統合失調症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新井誠, 宮下光弘, 小堀晶子, 堀内泰江, 鳥海和也, 糸川昌成
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 27 ページ: 8-14
  • NAID: 130006100373
• [雑誌論文] 臨床医学分野における人材育成の強化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新井誠, 宮下光弘, 小堀晶子, 井上智子，堀内泰江, 鳥海和也, 内田美樹，畠山幸子，小幡菜々子，野原泉，糸川昌成
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 27 ページ: 163-167
  • NAID: 130006725645
• [雑誌論文] Prenatal Nicotine Exposure Impairs the Proliferation of Neuronal Progenitors, Leading to Fewer Glutamatergic Neurons in the Medial Prefrontal Cortex. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoyama Y, Toriumi K, Mouri A, Hattori T, Ueda E, Shimato A, Sakakibara N, Soh Y, Mamiya T, Nagai T, Kim HC, Hiramatsu M, Nabeshima T, Yamada K.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 41(2) 号: 2 ページ: 578-89
  • DOI: 10.1038/npp.2015.186
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of SHATI/NAT8L decreases the N-acetylaspartate content in the brain and induces behavioral deficits, which can be ameliorated by administering N-acetylaspartate. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K, Mamiya T, Song Z, Honjo T, Watanabe H, Tanaka J, Kondo M, Mouri A, Kim HC, Nitta A, Fukushima T, Nabeshima T.
  • 雑誌名: Eur Neuropsychopharmacol. 巻: 25(11) 号: 11 ページ: 2108-17
  • DOI: 10.1016/j.euroneuro.2015.08.003
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] グリオキサラーゼI欠損マウス脳内のメチルグリオキサールの測定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小池伸，西本翔一，川村久美子，鳥海和也，新井誠，小笠原裕樹
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会
• [学会発表] Effect of deficiency of vitamin B6 on mouse behavior and monoaminergic system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K, Miyashita M, Horiuchi Y, Nohara I, Obata N, Konopka G, Itokawa M, Dan T, Miyata T, Arai M.
  • 学会等名: WPA XVII World Congress of Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] Post-translational modification of FOXP1 in the developing brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Usui N, Araujo D, Co M, Berto S, Harper M, Toriumi K, Tucker HO, Konopka G.
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] High-dose pyridoxamine add-on treatement for schizophrenia with enhanced carbonyl stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Arai M, Toriumi K, Ichikawa T, Horiuchi Y, Kobori A, Takahashi K, Tokunaga T, Ishimoto K, Yuzawa H, Usami S, Yoshikawa T, Okazaki Y, Washizuka S, Amano N, Takizawa S, Miyata T, Itokawa M.
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego Convention Center（USA）
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of deficiency of vitamin B6 on mouse behavior and monoaminergic system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K, Miyashita M, Kobori A, Horiuchi Y, Nohara I, Obata N, Itokawa M, Konopka G, Arai M.
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego Convention Center（USA）
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Brain region-specific contributions of Foxp1 to autism-related phenotypes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Araujo DJ, Toriumi K, Escamilla CO, Harper M, Anderson AG, Berto S, Tucker HO, Powell C, Konopka G.
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego Convention Center（USA）
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Post-translational modification of FOXP1 in the developing brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Usui N, Araujo D, Co M, Berto S, Harper M, Toriumi K, Tucker HO, Konopka G.
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego Convention Center（USA）
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] ビタミンB6欠乏がマウスの行動及びモノアミン神経系に与える影響について. (2016)
  • 著者名/発表者名: 鳥海和也、宮下光弘、小堀晶子、堀内泰江、野原泉、小幡菜々子、糸川昌成、Genevieve Konopka、新井誠.
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会・第38回日本生物学的精神医学会合同年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] カルボニルストレスが亢進する統合失調症 に対するピリドキサミン大量療法の効果の検証． (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮下光弘，新井誠，鳥海和也，堀内泰江，市川智恵，小堀晶子，高橋克昌，徳永太郎，石本佳代，湯澤公子，宇佐美慧，吉川武男，岡崎祐士，鷲塚伸介，天野直二，滝澤俊也，宮田敏男，糸川昌成．
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会・第38回日本生物学的精神医学会合同年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 統合失調症における新たなカルボニルストレス脆弱性. (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮下光弘，渡邉琢夫，堀内泰恵，鳥海和也，小堀晶子，吉川武男，鷲塚伸介，山本博，糸川昌成，山本靖彦，新井誠.
  • 学会等名: 第112回日本精神神経学会学術総会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-06-02
• [学会発表] 統合失調症におけるカルボニルストレス脆弱性とesRAGE. (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮下光弘、渡邊琢夫、堀内泰江、鳥海和也、小堀晶子、吉川武男、鷲塚伸介、糸川昌成、山本博、新井誠
  • 学会等名: 第11回日本統合失調症学会
  • 発表場所: ベイシア文化ホール (群馬県前橋市)
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 統合失調症患者由来神経細胞-グリア間代謝的相互作用の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀内泰江、鳥海和也、糸川昌成、岡野栄之、新井誠
  • 学会等名: 第48回精神神経系薬物治療研究報告会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター (大阪府豊中市)
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] Pentosidene accumulation in the pathophysiology of Schizophrenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arai M, Horiuchi Y, Kobori A, Miyashita M, Toriumi T, Hashimoto H, Itokawa M.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 45th Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] Study for the effect of carbonyl stress makers on congnitive impairment of schizophrenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobori A, Hatakeyama S, Horiuchi Y, Toriumi K, Miyashita M, Itokawa M, Arai H, Arai M.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 45th Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2015-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] Telomere shortening in the hippocampus is associated with negative symptom-like behavioral deficits in scizophrenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K, Miyashita M, Ichikawa T, Nohara I, Kobori A, Obata N, Horiuchi Y, Arai M, Hashimoto H, Itokawa M.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 45th Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] 統合失調症の認知機能障害に対するカルボニルストレスの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小堀晶子、畠山幸子、堀内泰江、鳥海和也、宮下光弘、糸川昌成、新井平伊、新井誠
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • 発表場所: タワーホール船堀 (東京都江戸川区)
  • 年月日: 2015-09-25
• [学会発表] 海馬のテロメア短縮は統合失調症の陰性症状及び認知機能障害に関与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 鳥海和也、宮下光正、市川智恵、新井麻友美、野原泉、小堀晶子、堀内泰江、橋本均、糸川昌成、新井誠
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • 発表場所: タワーホール船堀 (東京都江戸川区)
  • 年月日: 2015-09-24
• [学会発表] Telomere shortening in the hippocampus is associated with the negative symtoms of schizophrenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K, Miyashita M, Ichikawa T, Kobori A, Arai M, Horiuchi Y, Arai M, Nohara I, Obata N, Itokawa M.
  • 学会等名: 12th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Athens (Greece)
  • 年月日: 2015-06-14
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of carbonyl stress on congnitive impairment in schizophenia patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobori A, Hatakeyama S, Arai M, Horiuchi Y, Toriumi K, Miyashita M, Arai H, Itokawa M.
  • 学会等名: 12th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Athens (Greece)
  • 年月日: 2015-06-14
  • 国際学会
• [学会発表] Telomere shortening in the hippocampus is associated with negative symptom-like behavioral deficits and cognitive impairment in schizophrenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Toriumi, Mitsuhiro Miyashita, Tomoe Ichikawa, Mayumi Arai, Izumi Nohara, Nanako Obata, Akiko Kobori, Yasue Horiuchi, Makoto Arai, Masanari Itokawa.
  • 学会等名: 第24回日本臨床精神神経薬理学会・第44回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知・名古屋市）
  • 年月日: 2014-11-21
• [学会発表] Effect of antipsychotics on telomere length in the hippocampus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K, Miyashita M, Ichikawa T, Kobori A, Nohara I, Arai M, Obata N, Itokawa M
  • 学会等名: CINP2014
  • 発表場所: バンクーバー（カナダ）
  • 年月日: 2014-06-24
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所 研究者実績検索 鳥海和也
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research_search/?authName=%E9%B3%A5%E6%B5%B7%E5%92%8C%E4%B9%9F&startyear=&endyear=2018&title=&journal=&match=0&ppage=10#
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/index.html
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所 研究者実績検索 鳥海和也
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research_search/?authName=%E9%B3%A5%E6%B5%B7%E5%92%8C%E4%B9%9F&startyear=&endyear=2017&title=&journal=&match=0&ppage=10#
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト 研究業績
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/research/index.html
• [備考] 東京都医学総合研究所 精神行動医学研究分野 統合失調症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/
• [備考] 東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/