骨髄異形成症候群におけるクローン進化および空間的多様性の解析

• 研究課題/領域番号: 26890016
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 吉田 健一 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50738226)
• 研究期間 (年度): 2014-08-29 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / クローン進化

研究実績の概要

骨髄異形成症候群(MDS)とその関連疾患は、血球形態の異常を伴った骨髄不全と急性骨髄性白血病への移行を特徴とし、高齢者に好発する慢性骨髄性腫瘍である。2011年、全エクソンシーケンスによる申請者らの研究によってRNAスプライシング因子の系統的な変異が、本症に特異的かつ高頻度(45-85%)に認められることが明らかにされ、本症の病態の解明に大きな突破口が開かれている(Yoshida et al., Nature. 2011)。そこで、本研究では、同研究成果およびこれに続く近年の申請者らの研究成果を踏まえて、MDSにおける遺伝子変異のMDS 発症・進行および白血病化における遺伝学的な役割を明らかにすることにより、MDS の本質的な病態を明らかにし、さらにはMDS の進行や白血病化に関わる新規の遺伝子を同定することで本症の克服に資することである。
26年度に予定していた研究のうち、「大量並列シーケンスによるMDS の変異の全体像とクローン進化の解明」については、これまでに経時的な資料の解析を13症例について初診時を含めて55検体の全エクソン解析を行い、MDSの年余に渡る経過中にはクローン構造が大きく変化している症例が観察され、deep sequencingによる正確なクローン構造の解析を行っている。また、血漿由来DNAについても骨髄検体と同様の遺伝子変異に加えて、血漿由来DNAのみで検出される変異が同定され、空間的多様性の存在が示唆され、deep sequencingによる確認を行っている。また、「MDS の進行および白血病化に関わる遺伝子の同定」については、12症例の経時的な解析から複数のMDSの進行とともに拡大したクローンに存在する遺伝子変異を同定し、さらなる解析を進めている。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] PRPF8 defects cause missplicing in myeloid malignancies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurtovic-Kozaric A, Przychodzen B, Singh J, Konarska MM, Clemente MJ, Otrock ZK, Nakashima M, Hsi ED, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Boultwood J, Makishima H, Maciejewski JP, Padgett RA.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 号: 1 ページ: 126-136
  • DOI: 10.1038/leu.2014.144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomon ITDetector: a tool for somatic internal tandem duplication detection from cancer genome sequencing data. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chiba K, Shiraishi Y, Nagata Y, Yoshida K, Imoto S, Ogawa S, Miyano S.
  • 雑誌名: Bioinformatics 巻: 31 号: 1 ページ: 116-118
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btu593
  • 査読あり
• [雑誌論文] 次世代シーケンサーの原理と臨床応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 47 ページ: 134-138
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of Sf3b1 leads to compromised stem cell function but not to myelodysplasia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsunawa M, Yoshida K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: (Epub ahead of print) 号: 9 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/leu.2014.73
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep sequencing reveals stepwise mutation acquisition in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shen W, Clemente MJ, Hosono N, Yoshida K, Przychodzen B, Yoshizato T, Shiraishi Y, Miyano S, Ogawa S, Maciejewski JP, Makishima H.
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Investigation 巻: 124 号: 10 ページ: 4529-4538
  • DOI: 10.1172/jci74747
  • 査読あり
• [雑誌論文] ゲノム解析が明らかにした骨髄異形成症候群の原因遺伝子による分類 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 69 ページ: 727-732
• [学会発表] Germline mutations of DDX41 predispose to familiar and sporadic MDS/AML (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Yoshida, Hideki Makishima, Yusuku Okuno, Yuichi Shiraishi, Ayana Kon, Yasunobu Nagata, Masashi Sanada, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Naoshi Obara, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Tsuyoshi Nakamaki, Ken Ishiyama, Hiraku Mori, Shuichi Miyawaki, Shigeru Chiba, Satoru Miyano, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] Mutations in the splicing factor genes in myeloid malignancies (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Yoshida, Yusuke Shiozawa, Yasunobu Nagata, Yuichi Shiraishi, Masashi Sanada, Aiko Sato-Otsubo, Yusuke Sato, Ayana Kon, Lee-Yung Shih, Shigeru Chiba, Shuichi Miyawaki, Satoru Miyano, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Understanding the pathogenesis of myelodysplastic syndromes using next-generation sequencing (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Yoshida
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-27
  • 招待講演