造血器腫瘍におけるSETBP1変異体の機能解析と治療応用

• 研究課題/領域番号: 26893051
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 井上 大地 東京大学, 医科学研究所, 特任助教 (80735746)
• 研究期間 (年度): 2014-08-29 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / エピジェネティクス / TGFβ / 形質転換

研究成果の概要

骨髄異形成症候群（MDS）は予後不良な疾患であり急性骨髄性白血病（AML）に形質転換する。申請者はASXL1変異体を用いたMDSモデルマウスを用いてSETBP1遺伝子変異を獲得することで形質転換することを多岐にわたる実験により明らかとした。SETBP1変異はMDS検体においてASXL1変異MDSと有意に共存する予後不良因子であり、アポトーシス抑制・分化抑制に作用した。ASXL1変異/SETBP1変異双方を発現したマウスモデルではMDSではなくAMLを惹起し、そのメカニズムとしてPP2Aの抑制、HOAX遺伝子の発現誘導、TGFβシグナルの抑制の3つが複合的に関与していることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Truncation mutants of ASXL1 observed in myeloid malignancies are expressed at detectable protein levels. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Matsumoto M, Nagase R, Saika M, Fujino T, Nakayama KI, Kitamura T.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 44 号: 3 ページ: 172-176
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2015.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou HA, Chou WC, Nagamachi A, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29(4) 号: 4 ページ: 847-57
  • DOI: 10.1038/leu.2014.301
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Novel roles of ASXL1 in epigenetic regulation (2015)
  • 著者名/発表者名: Daichi Inoue, Sayuri Horikawa, Hirotaka Matsui. Reina Nagase, Makoto Saika, Kimihito Kawabata, Susumu Goyama, Toshio Kitamura
  • 学会等名: ISEH 44th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2015-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] SETBP1 Mutations Drive Leukemic Transformation in ASXL1-Mutated MDS (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitamura T
  • 学会等名: The 56th American Society of Hematology annual meeting
  • 発表場所: 米国 サンフランシスコ
  • 年月日: 2014-12-08
• [学会発表] SETBP1 Mutations Drive Leukemic Transformation in ASXL1-Mutated MDS (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitamura T
  • 学会等名: 第76回日本血液学会総会
  • 発表場所: 大阪 国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31
• [備考] 東京大学医科学研究所北村研究室
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/clinical_oncol/result.html