新たなp53の機能であるタンパク質合成の制御機構の解明と新規抗癌ターゲットの発見

• 研究課題/領域番号: 26893181
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 難波 卓司 高知大学, 教育研究部総合科学系複合領域科学部門, 特任助教 (10729859)
• 研究期間 (年度): 2014-08-29 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 小胞体 / p53 / 癌 / IRE1 / 小胞ストレス

研究成果の概要

本研究では癌抑制遺伝子p53が癌細胞における小胞体の機能制御に重要な役割を果たしていることを世界で初めて見出した。その制御機構としてp53の機能喪失によりIRE1の分解が抑制されることでその発現が増加し、IRE1/XBP1経路が活性化することで小胞体の機能が亢進していることが示唆された。また、マウス癌移植モデルにおいてIRE1阻害剤の投与により変異型p53移植癌の大きさは顕著に減少したがp53野生型移植癌の大きさはあまり抑制されなかった。以上、p53の機能喪失により活性化するIRE1/XBP1経路の阻害は、p53変異癌に対する選択的な抗癌剤のターゲットとして有望であることが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard medical school(米国)
• [雑誌論文] Loss of p53 enhances the function of the endoplasmic reticulum through activation of the IRE1α/XBP1 pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Namba, T., Chu, K., Kodama, K., Byun, S., Yoon, KW., Hiraki, M., Mandinova, A., and Lee, S. W.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 24 号: 24 ページ: 19990-20001
  • DOI: 10.18632/oncotarget.4598
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Small-Molecule Reactivation of Mutant p53 to Wild-Type-like p53 through the p53-Hsp40 Regulatory Axis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraki, M., Hwang, S. Y., Cao, S., Ramadhar, T. R., Byun, S., Yoon, K. W., Lee, K. H., Chu, K., Gurkar, A. U., Kolev, V., Zhang, J., Namba, T., Murphy, M. E., Newman, D. J., Mandinova, A., Clardy, J., and Lee, S. W.
  • 雑誌名: Chemstry & Biology 巻: 22 号: 9 ページ: 1206-1216
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2015.07.016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of endoplasmic reticulum function (2015)
  • 著者名/発表者名: Namba T
  • 雑誌名: Aging 巻: 7 ページ: 901-902
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Losing p53 loosens up ER-stress (2015)
  • 著者名/発表者名: Byun, S., Namba, T., and Lee, S. W.
  • 雑誌名: Aging 巻: 7 ページ: 895-896
  • オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] p53の機能喪失はIRE1/XBP1経路の活性化を誘導し、癌細胞における小胞体の機能を亢進させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 難波卓司
  • 学会等名: 第9回 臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 岡山大学
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [学会発表] p53の機能喪失はIRE1/XBP1経路の活性化を誘導し、癌細胞における小胞体の機能を亢進させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 難波卓司
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [備考] 難波研究室
  • URL: http://www.cc.kochi-u.ac.jp/~t-namba/
• [備考] 高知大学総合研究センターの難波卓司特任助教らの論文
  • URL: http://www.kochi-u.ac.jp/information/2016010600039/