ATRAによる蛋白質アセチル化を介した白血病細胞分化誘導の分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 26893264
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 角南 義孝 順天堂大学, 医学部, 助教 (50732864)
• 研究期間 (年度): 2014-08-29 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: PCAF / 急性前骨髄球性白血病(APL) / 全トランスレチノイン酸(ATRA) / 分化誘導療法 / ヒストンアセチル基転移酵素 / 蛋白質アセチル化 / 急性前骨髄球性白血病 / ATRA / 好中球分化 / 全トランスレチノイン酸 / 分化誘導

研究成果の概要

全トランスレチノイン酸(ATRA)は、急性前骨髄球性白血病(APL)細胞を分化誘導するが、その詳細な分子基盤はいまだ明らかではない。ヒストンアセチル基転移酵素PCAFの過剰発現が、APL細胞株NB4細胞において好中球分化マーカーの発現を誘導したことから、PCAFがAPL細胞の分化誘導に必須であることが明らかとなった。またATRAは、白血病細胞を分化誘導する際にPCAF基質蛋白質をアセチル化し、さらにPCAFはATRA標的遺伝子の発現を制御した。以上の結果はATRAが、PCAFを介した基質蛋白質のアセチル化と下流遺伝子の発現制御によりAPL細胞を分化誘導していることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Yang Y, Masubuchi N, Hironaka Y, Takei H, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Shirane S, Edahiro Y, Sunami Y, Ohsaka A, Komatsu N
  • 雑誌名: Blood 巻: 127 号: 10 ページ: 1307-16
  • DOI: 10.1182/blood-2015-09-671172
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Melting curve analysis after T allele enrichment (MelcaTle) as a highly sensitive and reliable method for detecting the JAK2V617F mutation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morishita S, Takahashi K, Araki M, Hironaka Y, Sunami Y, Edahiro Y, Tsutsui M, Ohsaka A, Tsuneda S, Komatsu N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: e0122003-e0122003
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0122003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Consequences of the JAK2V617F allele burden for the prediction of transformation into myelofibrosis from polycythemia vera and essential thrombocythemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirane S, Araki M, Morishita S, Edahiro Y, Sunami Y, Hironaka Y, Noguchi M, Koike M, Sato E, Ohsaka A, Komatsu N.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 101 号: 2 ページ: 148-53
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1721-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] JAK2, CALR, and MPL mutation status in Japanese myeloproliferative neoplasms patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirane S, Araki M, Morishita S, Edahiro Y, Sunami Y, Hironaka Y, Noguchi M, Koike M, Ohsaka A, and Komatsu N
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 100 号: 2 ページ: e46-e48
  • DOI: 10.3324/haematol.2014.115113
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Detection of MPLW515L/K mutations and determination of allele frequencies with a single-tube PCR assay (2014)
  • 著者名/発表者名: Takei H, Morishita S, Araki M, Edahiro Y, Sunami Y, Hironaka Y, Noda N, Sekiguchi Y, Tsuneda S, Ohsaka A, and Komatsu N
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 号: 8 ページ: e104958-e104958
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0104958
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rituximab plus a CHOP-like regimen, central nervous system prophylaxis, and contralateral testicular irradiation for localized primary testicular diffuse large B-cell lymphoma lead to prolonged progression-free survival. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa K, Noguchi M, Koike M, Aritaka N, Sekiguchi Y, Sunami Y, Tsutsui M, Hosone M, Hirano T, Gotoh A, Komatsu N
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 100 号: 4 ページ: 370-8
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1646-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] JAK2V617F mutation status and allele burden in classical Ph-negative myeloproliferative neoplasms in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: EdahiroY, Morishita S, Takahashi K, Hironaka Y, Yahata Y, Sunami Y, Shirane S, Tsutsui M, Noguchi M, Koike M, Imai K, Noda N, Sekiguchi Y, Tsuneda S, Ohsaka A, Araki M, Komatsu N
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 99(5) 号: 5 ページ: 625-634
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1567-1
  • 査読あり
• [学会発表] Activation of AP-1 By JAK2V617F through Induction and Stabilization of c-FOS (2015)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Edahiro Y, Yang Y, Hironaka Y, Morishita S, SunamiY, Ohsaka A, Komatsu N
  • 学会等名: 57th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orland
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Isolation of all-trans retinoic acid-response element on PCAF promoter. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sunami Y, Araki M, Pyanuch S, Shin K, Ito A, Hironaka Y, Ohsaka A, Yoshida M, Komatsu N
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Involvement of histone acetyltransferases is development of acute promyelocytic leukemia and response to differentiation-inducing compound. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sunami Y, Araki M, Ito A, Hironaka Y, Ohsaka A, Yoshida M, Komatsu N.
  • 学会等名: 20th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: Vienna
  • 年月日: 2015-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] Histone acetyltransferase PCAF is required for ATRA-induced granulocytic differentiation in acute promyelocytic leukemia cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sunami Y, Araki M, Ito A, Hironaka Y, Ohsaka A, Yoshida M, Komatsu N.
  • 学会等名: 56th Annual Meeting of the ASH
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] ATRA induces APL cell granulocytic differentiation through the PCAF overexpression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sunami Y, Araki M, Ito A, Hironaka Y, Ohsaka A, Yoshida M, Komatsu N.
  • 学会等名: 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] Establishment of a novel assay for MPLW515/K detection and allele burden measurement (Japanese). (2014)
  • 著者名/発表者名: Takei H, morishita S, Araki M, Edahiro Y, Sunami Y, Hironaka Y, Noda N, Sekiguchi Y, Tsuneda S, Ohsaka A, Komatsu N.
  • 学会等名: 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] Establishment of acute erythroid leukemia cell line, EL-1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui M, Araki M, Sunami Y, Hironaka Y, Ohsaka A.
  • 学会等名: 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] JaK2V617F allele burden is a potential prognostic factor for the transformation into myelofibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirane S, Araki M, Morishita S, Edahiro Y, Sunami Y, Hironaka Y, Ohsaka A, Komatsu N.
  • 学会等名: 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] MPL mutation analysis of Ph-negative myeloproliferative neoplasms in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Y, Shirane S, Takei H, morishita S, Sunami Y, Hironaka Y, Tsuneda S, Ohsaka A, Araki M, Komatsu N.
  • 学会等名: 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] Histone acetyltransferase PCAF is required for ATRA-induced granulocytic differentiation in APL cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sunami Y, Araki M, Ito A, Hironaka Y, Ohsaka A, Yoshida M, Komatsu N.
  • 学会等名: 35th World Congress of the International Society of Hematology.
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 2014-09-04
  • 国際学会
• [図書] BIO Clinica (2014)
  • 著者名/発表者名: 筒井深雪、角南義孝、小松則夫
  • 総ページ数: 104
  • 出版者: 北陸館