| 研究課題/領域番号 |
26893325
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
薬理系薬学
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| 研究機関 | 生理学研究所 |
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研究代表者 |
西村 明幸 生理学研究所, 生体情報研究系, 特任助教 (00457152)
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| 研究期間 (年度) |
2014-08-29 – 2015-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2014年度)
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| 配分額 *注記 |
1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | G蛋白質共役型受容体 / アンジオテンシンII / 高血圧 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、虚血や高血圧など様々な外的負荷によりもたらされる心血管系組織の病的な構造改変（リモデリング）に対するプリン作動性受容体P2Y6Rの役割を明らかにすることである。申請者はアンジオテンシンIIによる昇圧作用がP2Y6Rノックアウトマウスで顕著に抑制されることを見出した。さらに血管の形態学的解析を行ったところ、アンジオテンシンII投与により引き起こされる血管中膜の肥大、血管線維化などのリモデリングがP2Y6Rノックアウトマウスでは抑制されており、P2Y6RはアンジオテンシンII応答性を正に制御していることが明らかとなった。そのメカニズムとして申請者はアンジオテンシンIIに対する受容体であるAT1RがP2Y6Rとヘテロ二量体を形成していることを明らかにした。通常、アンジオテンシンIIにより活性化されたAT1Rはβアレスチンを介してインターナリゼーションされるのに対して（脱感作作用）、P2Y6Rとヘテロ二量体を形成したAT1Rではインターナリゼーションが抑制されており下流シグナルの応答性が増強されていた。
AT1R-P2Y6Rヘテロ二量体形成はP2Y6RのアンタゴニストであるMRS2578で抑制されたことから、両者の相互作用、およびアンジオテンシンII応答性はP2Y6Rの活性状態により動的に制御されることが明らかとなった。この結果と一致するようにアンジオテンシンII投与マウスでの血圧上昇作用はMRS2578の同時投与により抑制された。
血管平滑筋細胞におけるP2Y6Rの発現は発生に伴い上昇することを明らかにした。胎児と成体マウスでのアンジオテンシンIIシグナルの応答性の違いにP2Y6Rの発現量の違いが関わっていることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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