| 研究課題/領域番号 |
59440087
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| 研究種目 |
一般研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
北川 晴雄 千葉大, 薬学部, 教授 (60009157)
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| 研究分担者 |
大森 栄 千葉大学, 薬学部, 教務職員 (70169069)
五十嵐 隆 千葉大学, 薬学部, 助手 (60104692)
上野 光一 千葉大学, 薬学部, 講師 (60125903)
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| 研究期間 (年度) |
1984 – 1986
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| 研究課題ステータス |
完了 (1986年度)
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| 配分額 *注記 |
26,000千円 (直接経費: 26,000千円)
1986年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1985年度: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円)
1984年度: 18,000千円 (直接経費: 18,000千円)
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| キーワード | 培養 / 化学物質 / 発生毒性 / 催奇形性 / 薬物代謝 / ラット / マウス / モルモット / ハムスター / サル / 種差 / 性差 / P-450 / グルタチオンS-トランスフェラーゼ / アイソザイム / 8-GTP / 代替法 / 胎仔培養 / invitro毒科学 |
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| 研究概要 |
化学物質の発生毒生発現を簡便に、再現性よく検索できる胎仔培養法の確立を試みた。化学物質に対する胎仔の感受性は胎齢により異なるので、妊娠105日、妊娠115日および125日のラット胎仔からの培養を可能にした。培養時間は72時間まで可能であるが、被験薬によっては24時間の培養で毒性は十分確認できた。アスピリン,サリチル酸アミノピリンは妊娠115日ラット胎仔で、カフェインは125日胎仔で、DMSOやサイクロフォスファミドは105日胎仔で毒性発現を検討した。また、胎仔培養法では母体の代謝機構が存在しないことが利点でもあり、欠点でもあるが、代謝的活性化を必要とする場合は、PB誘導肝S-9分画を加えて培養する系を確立した。この培養系を用いたアミノピリンの発生毒性発現機構を検討した結果、3位の代謝物にアミノピリンよりも強い活性を示す代謝物が存在することが分った。一方、培養系への薬物添加量は、in vivoでの血中濃度がいい指標となることがわかった。。発生毒性評価の指標としては、従来の指標の他、循環器系の指標として、心拍数やYolk-Sacの血流動態が有用であった。
薬物代謝酵素系の発達に関する検討から、ラット肝γ-GTPの活性は出生時に最大活性を示し、メチオニンからシスティンンへの転換が減少する胎生末期では胎仔のシスティン要求性の増加に対応して、グルタチオン(GSH)の分解が促進することが示唆された。GSHS-トランスフェラーゼは異物のGSH抱合を触媒する重要な酵素である。本酵素の種差,性差に関して各アイソザイム間で比較検討した。さらに性差に対する薬物誘導の影響も併せて検討した。ラットの雄ではACタイプ雌ではBLタイプのアイソザイムが多く存在することが確認された。さらに、チトクロームP-450の種差については、サル肝チトクロームP-450-Cと免疫学的に類似するP-450種が、動物種および性を越えて存在することが強く示唆された。
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