| 研究課題/領域番号 |
59870073
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| 研究種目 |
試験研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
化学系薬学
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| 研究機関 | 星薬科大学 |
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研究代表者 |
亀谷 哲治 星薬大, 薬学部, 教授 (80004521)
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| 研究分担者 |
佐藤 誠 第一製薬, 中央研究所, 主任研究員
古川 稔 第一製薬, 中央研究所, グループ長
津吹 政可 星薬科大学, 薬学部, 助手 (90163865)
本多 利雄 星薬科大学, 薬学部, 助教授 (70089788)
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| 研究期間 (年度) |
1984 – 1986
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| 研究課題ステータス |
完了 (1986年度)
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| 配分額 *注記 |
11,900千円 (直接経費: 11,900千円)
1986年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
1985年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
1984年度: 7,800千円 (直接経費: 7,800千円)
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| キーワード | 新規β-ラクタム / カルバペネム系抗生物質 / ペネム系抗生物質 / 1,3-双極子環状付加反応 / カルベノイド / 非古典的β-ラクタム / チエナマイシン / 不斉合成 / 抗生物質 |
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| 研究概要 |
Thienamycinに代表されるカルバペネム類、あるいはペネム類は新規なβ-ラクタム系抗生物質であり、それら化合物の有する広範な抗菌スペクトル及び選択毒性からその医薬品としての活用が望まれている。しかしながら天然界よりの産出が極めて微量であること、またあるものは非天然物であり、それら化合物の合成法の確立は極めて重要なことである。我々はまず4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-oneの不斉合成法の検討を行った。本化合物はカルバペネム及びペネム系抗生物質合成の重要な共通原料となりうるものである。Benzyl crotonateとmenthyl glyoxylateとの1,3-双極子環状付加反応によりisoxazolidineを合成し、その還元的開環反応、次いで再閉環によるβ-ラクタム環合成により立体選択的に高い不斉収率で目的物を得ることに成功した。このように、1,3-双極子環状付加反応が3-hydroxyethylazetidinoneの合成に有用であることが判明したので、本反応をさらにthienamycin合成へと応用し、光学活性なnitroneとクロトン酸エステルとの反応を用い、数行程でthienamycinの不斉合成にも成功した。一方、ペネム合成においては6-aminopenicillanic acidを原料に使用し、カルベノイドを活性反応種として反応を行うことにより、ペニシリン骨格の1,2-結合が開裂して容易にsecopenicillinへと導くことが可能となった。得られた化合物のラクタム環窒素上の置換基を数行程でphosphoraneへと変換し、さらにazetidinoneの4位置換基をthioester誘導体に変換後、分子内Witting閉環反応に付することにより目的とするペネム化合物が収率良く光学活性体として得られることが判明した。以上のようにカルバペネム及びペネム骨格の立体選択的合成法の確立に成功したので現在それらの工業的合成への応用を検討する予定である。
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