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抗腫瘍活性を持つ新しいタイプのリン脂質・糖脂質誘導体の開発に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 59870076
研究種目

試験研究

配分区分補助金
研究分野 生物系薬学
研究機関東京大学

研究代表者

工藤 一郎 (1985-1986)  東大, 薬学部, 助教授 (30134612)

野島 庄七 (1984)  東京大学, 薬学部, 教授

研究分担者 津島 進  武田薬品工業株式会社, 中央研究所, 主任研究員
野村 容朗  武田薬品工業株式会社, 中央研究所, 主席研究員
野島 庄七  帝京大学, 薬学部, 教授 (70090470)
井上 圭三  東京大学, 薬学部, 教授 (30072937)
NOMURA Hiroaki  Takeda Chemical Industry Ltd.
TSUSHIMA Susumu  Takeda Chemical Industry Ltd.
研究期間 (年度) 1984 – 1986
研究課題ステータス 完了 (1986年度)
配分額 *注記
14,300千円 (直接経費: 14,300千円)
1986年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
1985年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
1984年度: 9,700千円 (直接経費: 9,700千円)
キーワードアルキルホスホリピド / グリセログリコリリピド / マクロファージ / 血小板活性化因子 / 抗腫瘍活性 / リゾリン脂質 / 糖脂質
研究概要

(1)新しいタイプの誘導体の検索;スクリーニングの結果、新たに1-octadecyl-2-acetoacetylglycerophosphocholine(化合物【I】)に、リード化合物である1-octadecyl-2-methylglycerophosphocholine(化合物【II】)に匹敵する強い抗S180,抗MM46活性を見い出した。他に数種新規化合物で杭腫瘍性を示すものを見い出した。
(2)抗腫瘍リン脂質の作用機作:sn-3型の化合物【I】【II】ともに、近年種々の生理活性を持つことが示されている血小板活性化因子(PAF)の活性を持っていることがわかった。皮下移植したS180固型癌を静脈投与で治療する場合にもsn-3型の配位のものがより有効であった。つまり、化合物【I】,【II】はマウスの免疫担当細胞のPAF受容体への化合物の結合を介して宿主介在的に抗腫瘍性を示すものと予想された。さらに、マウス骨髄細胞を化合物【I】で処理すると抗腫瘍細胞が誘導されること,PAF特異的結合サイトはマウス末梢血液細胞には存在しないが、免疫担当細胞の前駆細胞を含む骨髄細胞には存在することを見い出した。以上より恐らくPAF活性を持つアルキルリピド誘導体は骨髄細胞に作用し抗腫瘍性を持つ細胞に変化するものと予想された。一方、PAF作用を持たないsn-1型化合物にも強い癌細胞障害活性があること(ヒト前骨髄球系白血病細胞HL-60に対して【IC_(50)】値1.6M)、非特異的な宿主細胞活性化能のあることを見い出した。
(3)糖脂質:数種の合成グリセログリコリピド(例,Cellobiocyl di palmitylglyceride)がマウス腹腔細胞(主にマクロファージ)を活性化し、抗腫瘍性を示すようにすることがわかった。この活性化は糖脂質リポソーム中のコレステロール量を増すと消失した。このことは、リポソーム上で糖分子が規則正しく並ぶ構造が腹腔マクロファージ活性化反応に必須であることを示唆しているものと思われる。

報告書

(2件)
  • 1986 研究成果報告書概要
  • 1985 実績報告書

研究成果

(8件)

すべて その他

すべて 文献書誌

  • [文献書誌] 内藤幹彦,工藤一郎,向井(佐藤)幸子,津島進,野村容朗,野島庄七,井上圭三: Cancer Immunology and Immunotherapy. (1987)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1986 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 工藤一郎,野島庄七,張げんきょう,矢ノ下良平,林秀敏,近藤絵理,津島進,奥谷哲哉,野村容朗,井上圭三: Lipids. (1987)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1986 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Naito, I.Kudo, Y.Mukai-Sato, S.Tsushima, H.Nomura, S.Nojima, K.Inoue: "Activation of mouse peritoneal macrophages by synthetic glyceroglycolipid liposomes" Cancer Immunol. Immunother.(1987)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1986 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] I.Kudo, S.Nojima, H.W.Chang, R.Yanoshita, H.Hayashi, E.Kondo, S.Tsushima, T.Okutani, H.Nomura K.Inoue: "Anti-tumor activity of synthetic alkylphospholids with or without PAF activity" Lipids. (1987)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1986 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Hayashi, I.Kudo, I.Kondo, K.Inoue: "Specific binding sites for PAF on macrophages and bone marrow cells from various species"

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1986 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Hayashi, I.Kudo, K.Inoue: "Induction by PAF and its agonists of cytolytic activity in murine bone marrow cells"

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1986 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] J.Biochemistry. 97-4. (1985)

    • 関連する報告書
      1985 実績報告書
  • [文献書誌] J.Biochemistry. 97-6. (1985)

    • 関連する報告書
      1985 実績報告書

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公開日: 1987-03-30   更新日: 2016-04-21  

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