| 研究概要 |
抗うつ薬の奏効機序との関連が注目される抗うつ薬反復投与後の脳内βアドレナージックならびに5HT-2受容体数減少に及ぼすモノアミンニューロン破壊やアミン遊離を促進するα-2アドレナージック拮抗薬の効果を検討した。抗うつ薬によるβ,5HT-2受容体数減少は前シナプス性5HTニューロンを破壊しても観察され、5HTニューロンを介さない抗うつ薬の作用により生ずると考えられ、また抗うつ薬とα-2拮抗薬の併用投与はβ,5HT-2受容体数減少を促進し、α-2受容体を介する機序がβ,5HT-2受容体数減少に重要な役割な果していることが明らかになった。ところで、前シナプス性5HTニューロンの破壊は5HT-2受容体数を変化させず、いわゆるdenervation supersensitivityを誘発しなかった。また5HT-2拮抗薬により5HT-2受容体数減少が観察され、通常のモノアミン受容体拮抗薬がその受容体数を増加させるのとは明らかに異なっていた。したがって5HT-2受容体が本当に5HT刺激を伝達しうるかという疑問が生じた。5HT-2受容体の膜内共役系を明らかにするためヒト血小板を用いた5HT刺激性イノシトール酸(IP-1)蓄積の測定法の確立を試み、さらにこのIP-1蓄積亢進に対する向精神薬の阻害作用について検討し、以下の成績を得た。(1)ヒト血小板には5HT-2受容体が存在し、【^3H】-ketanserin(KET)の【K_D】値は3n【M^-】であった。(2)ヒト血小板において5HT刺激性IP-1蓄積亢進が観察され、5HTの【EC_(50)】値は4μMであった。(3)10μM5HT刺激性IP-1蓄積抗進に対する各5HT拮抗薬のki値は、5HT-2受容体結合に対するki値とよく相関していた。(4)10μM5HT刺激性IP-1蓄積亢進に対する各種向精神薬の抑制能は、chlorpromazineとimipramineのKi値がそれぞれ124nM,5.26μMであり、1μMのspiperoneは100%,clozapineやamitriptylineでも80-50%の阻害を示したが、sulpirideは全く阻害しなかった。以上の結果向精神薬が5HT-2受容体阻害能に対応した5HT刺激性IP-1蓄積亢進に対する抑制能を示したといえる。
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