| 研究概要 |
我々は粥状動脈硬化初期巣の中心をなすのは単球由来のマクロファージ(Mφ)の泡沫化した泡沫細胞の集族であることを家族性高コレステロール血症モデル動物WHHLウサギを用いて明らかにした. 泡沫細胞に含まれるコレステロールは血清リポ蛋白由来であることが知られており, 本研究では血中に増加したリポ蛋白が如何なる機構で動脈硬化の進展にかかわるかにつき動脈硬化初期巣に大量に存在する泡沫細胞の形成過程に焦点をあててみた. まず, invitroでWHHLウサギで上昇した如何なるリポ蛋白がMφを泡沫化するかを試みたところ, VLDLがMφを泡沫化することを確認し, この取り込みに, B-VLDL受容体を介していることを明らかにした. ところが, 血中に大量に存在するLDLはnativeな型ではMφを泡沫化しないが, アセチル化すると(アセチルLDL)Mφを泡沫化することが知られている. アセチルLDLは生体内に存在しないことから, 生体内に存在しうる修飾LDLを検索していたところ, 酸化LDLがMφを泡沫することがわかった. Mφへの取り込みはアセチLDL受容体を介することも判明した. 次にMφの泡沫化が動脈硬化の進展に如何なるかかわりあいがあるかにつき動脈硬化と深いつながりのあるMφのアラキドン酸代謝を中心に解析したところ, 酸化LDLで泡沫化したMφにおいてのみPGE2, LTC4の合成が促進されることを見出した. サイロカラシンBでMφへのLDLの取り込みを抑制すればPGE2, LTC4の合成促進が起こらないことから, これらの反応は酸化LDLがMφに取り込まれるこにより惹起されることがわかった. 酸化LDLは生体内に存在しうるatherogenicリポ蛋白であり, Mφへの取り込みにより惹起されるPGE2, LTC4の合成亢進は動脈硬化の初期病変に炎症過程があることを示唆することになり, 今後Mφの泡沫化と血管内皮細胞とのinteractionを中心にした研究を炎症過程を念頭において進める予定である.
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