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サイコシンの細胞毒性発現機序

研究課題

研究課題/領域番号 61570393
研究種目

一般研究(C)

配分区分補助金
研究分野 神経内科学
研究機関産業医科大学

研究代表者

伊規須 英輝  産業医科大学, 医学部, 助教授 (60108686)

研究期間 (年度) 1986 – 1987
研究課題ステータス 完了 (1987年度)
配分額 *注記
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
1987年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1986年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
キーワードサイコシン / ガラクトシルスフィンゴシン / Krabbe病 / ミトコンドリア / シトクロームCオキシダーゼ
研究概要

サイコシン(ガラクトシルスフィンゴシン)は, UDP-ガラクトースとスフィンゴシンより生成され, ガラクトシルセラミダーゼにより分解される. この分解酵素欠損症(Krabbe病)においては, 脳中に著明なサイコシンの蓄積が起り, これがKrabbe病の病態発生に重大な関与をしていることが推測されている. それは, サイコシンが「細胞毒」であることが以前より知られているためである. しかし, その細胞毒性発現機序は今まで明らかにされていない. そこで本研究では, このことを解明することを目的とした. まず, ラット肝臓よりミトコンドリアを分離し, それに対するサイコシンの影響をみた. β-ヒドロキシブチレートを基質として, 無機リン取込みとアセトアセテート生成への影響をみると, サイコシンはこれらのいずれをも抑制した. 又, この時, 還元型シトクロームCが増加することが認められた. これは, サイコシンが電子伝達系において, 複合体IVの段階で電子の伝達を阻害していることを示唆するものと考えられた. そこで, 還元型シトクロームCを基質としてシトクロームCオキシダーゼ(COX)を測定すると, サイコシンがCOXを強く抑制(5μM以下で50%抑制)することが見出された. 一方, この抑制は完全に可逆性であった. すなわち, 終濃度1%となるようヒト血清アルブミンを加えると, 完全な酵素活性の出現が認められた. これは, サイコシンによるCOX抑制が非特異的な蛋白変性作用等によるものではないことを示している. 更に, COXを精製し, これに対するサイコシンの影響をみたところ, サイコシンは精製COX活性を抑制しなかった. 一方, ミトコンドリア内膜の生理的構成脂質の1つであるレシチンを超音波処理し活性化(再構築)したCOXに対してはサイコシンは明らかな抑制作用を示した. これらから, サイコシンはCOXの膜環境を障害し, COX活性を抑制することが考えられた.

報告書

(2件)
  • 1987 研究成果報告書概要
  • 1986 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (7件)

  • [文献書誌] Igisu,H.;Nakamura,M.: Biochem.Biophys.Res.Commun.137. 323-327 (1986)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1987 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Igisu,H.;et al.: Neuroscience. 22. s459 (1987)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1987 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Igisu,H.;et al.: Lipids.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1987 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Igisu,H.and Nakamura,M.: "Inhibition of Cytochrome c Oxidase by Psychosine(Galactosylsphingosine)" Biochem.Biophys.Res.Commun.137. 323-327 (1986)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1987 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Igisu,H.,Nakamura,M.,et al.: "Cytotoxicity of Galacto-and Glucopsychosine:Reversible Inhibition of Cytochrome c Oxidase." Neuroscience. 22. 459 (1987)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1987 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Igisu,H.,Hamasaki,N.,et al.: "Inhibition of Cytochrome c Oxidase and Hemolysis Caused by Lysosphingolipids." Lipids.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1987 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Igisu,H.;Nakamura,M.: Biochem.Biophys.Res.Comm.137. 323-327 (1986)

    • 関連する報告書
      1986 実績報告書

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公開日: 1987-03-31   更新日: 2016-04-21  

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