| 研究分担者 |
福川 清史 東洋醸造K.K., 医薬品研究所, グループリーダー
松田 彰 北海道大学, 薬学部, 助教授 (90157313)
石井 明 岡山大学, 医学部, 教授 (40012752)
FUKUKAWA Kiyoshi Toyo Jozo Co.Ltd, Medical Research Laboratory
早津 彦哉 岡山大学, 薬学部, 教授 (10012593)
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| 研究概要 |
リーシュマニア症の病原寄生原虫であるLeishmania tropica及びLeishmania donovaniの媒介昆虫での形態promastigotesを用い240種類のヌクレオシドアナログの抗寄生原虫作用の検索を行った. その結果を3´-deoxyinosine(3´-dI), carbocyclic inosine(C-Ino), 7-deazainosine及び3´-fluoroinosine(3´-dFI)の4種類のイノシン・アナログに選択性の高い抗寄生原虫活性があることを見い出した(寄生原虫を50%増殖阻害する濃度:4×10^<-7>〜8×10^<-8>M, マウスFM3A細胞を宿主モデルとしたときの化学療法係数130〜2000). さらに我々は, マウス・マクロファージ系J774・1細胞を用い, in vitroでin vivoの形態であるamastigotesを培養するシステムを確立し, 前記4種類のイノシン・アナログ抗寄生原虫作用を調べた. その結果, これらイノシン・アナログは, Promastigotesのみならずamastigotesに対してもきわめて有効であることを見い出した. これらの実験結果にもとずき, L.dorovani感染マウスを用い3´dI, C-Ina, 7-dearainosine及び3´-dFIの治療効果を調べた. 実験は八週令のBALB/Cマウスを用い, L.donorani(2S-15M株)promastigotesを尾静注し, その後, イノシンアナログを1日おきに5回投与(iv)した. 2週間後マウスを解剖し, 各臓器の重量を測定するとともにstamp smearをギムザ染色しamastigotesを計数した. その結果4種類のイノシン・アナログはいずれも有効であることが判った. さらに, これらイノシン・アナログをリポゾームに封入して投与すると, 単独の場合と比較して約10倍に効果を上げることができた. 現在(1)イノシン・アノログの5位にC_<18>あるいはC_<16>の脂肪酸を導入する. (2)5位ヒリン脂値を導入する, と云う合成を行っている. これら誘導体は, リポゾームに封入されやすくなったり, それ自身リポゾーム様となるため抗寄生原虫治性を高めると共に分解を防止することができる.
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