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遺伝子工学、細胞工学を用いた心筋病態生理の解析-心筋症における検討を中心に

研究課題

研究課題/領域番号 62440041
研究種目

一般研究(A)

配分区分補助金
研究分野 循環器内科学
研究機関東京大学

研究代表者

矢崎 義雄  東京大学, 医学部・第三内科(病), 助教授 (20101090)

研究分担者 小室 一成  東京大学, 医学部・第三内科(病), 医員
倉林 正彦  東京大学, 医学部・第三内科(病), 助手 (00215047)
土持 英嗣  東京大学, 医学部・第三内科(病), 助手 (90197715)
山沖 和秀  東京大学, 医学部・第三内科(病), 助手 (70182409)
磯部 光章  東京大学, 医学部, 助手 (80176263)
研究期間 (年度) 1987 – 1989
研究課題ステータス 完了 (1989年度)
配分額 *注記
24,100千円 (直接経費: 24,100千円)
1989年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
1988年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円)
1987年度: 14,000千円 (直接経費: 14,000千円)
キーワード遺伝子工学 / ミオシンアイソザイム / 心肥大形成機序 / ミオシン遺伝子 / プロモ-タ-活性 / CArG BOX / モノクロ-ル抗体 / 心筋細胞 / 心肥大 / cーfos / プロモ-タ-機能 / CATアッセイ / Northern blot / ヒト心筋ミオシン重鎖遺伝子 / ヒト心筋ミオシン軽鎖遺伝子 / Northern blot解析 / 心筋肥大 / 心筋症 / 胎児型ミオシン
研究概要

本研究は、細胞工学及び遺伝子工学を用いて、これまでアプロ-チが困難であったヒトの心筋における病態生理を分子生物学的な観点から解析し、心筋の肥大と分化の過程を収縮機序の中心的な役割を担い、収縮エネルギ-の変換に直接関与する収縮蛋白のミオシンを指標に、蛋白分子生理学及び遺伝子レベルから検討を加え、心肥大の形成機序や心筋症を中心とした心疾患の病因と病態を解析した。まずヒトの心筋にもATPase活性の異なるミオシンのアイソザイムが存在し、負荷により肥大形成されるとともに、ミオシンアイソザイムもエネルギ-効率のよいβタイプに変換されることを特異的に反応するモノクロ-ナル抗体を開発して示した。このミオシンアイソザイムの変換機序を遺伝子レベルで解析するために、ミオシン分子を生合成する重鎖と軽鎖の遺伝子をヒト遺伝子ライブラリ-からクロ-ニングし、その発現調節を行うプロモ-タ-領域を含めてその構造を解析した。その結果、αとβタイプのミオシンサブユニットを生合成する遺伝子は独立に存在し、負荷が加わった際には、βタイプの心室筋型ミオシンの遺伝子がup regulateされて発現することが示された。そしてそのプロモ-タ-解析により、CArG boxと呼ばれるCC(A+T-rich)6GGの配列が重要であり、またCキナ-ゼ、Aキナ-ゼにも反応しうる配列も有することを明らかにした。一方、一次的に心筋障害をきたす心筋症において、モノクロ-ル抗体を用いて胎児型ミオシンが出現することを示したが、対応する遺伝子のクロ-ニングが必要となった。さらに、心筋に加わる負荷による肥大形成の生化学的な機序を解明するために、培養心筋に直接機械的ストレスを与える装置を開発し、ストレスにより蛋白の生合成が亢進するとともに、核内癌遺伝子のc-fosの発現を認め、これにはCキナ-ゼ系の関与が示され、心筋の病態生理をこのような分子生物学的なレベルで明らかにした。

報告書

(3件)
  • 1989 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1988 実績報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (31件)

  • [文献書誌] Masahiko Kurabayashi,et al.: "Molecular cloning and characterization of human cardiac α-and β-form myosin heavy chain complementary DNA clones." J.Clin.Invest.82. 524-531 (1988)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Issei Komuro,et al.: "Expression of cellular oncogenes in the myocardium during the developmental stage and pressure-overloaded hypertrophy of the rat heart." Circ.Res.62. 1075-1079 (1988)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kazuomi Nomoto,et al.: "Differences in response of myosin isozyme transition of ordinary and specialized myocardium to overload." Circ.Res.62. 1088-1092 (1988)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masahiko Kurabayashi,et al.: "Molecular cloning and characterization of human atrial and ventricular myosin alkali light chain cDNA clones." J.Biol.Chem.263. 13930-13936 (1988)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hidetsugu Tsuchimochi,et al.: "Heterogeneity of β-type myosin isozymes in the human heart and regulational mechanisms in their expression.: Immunohistochemical study using monoclonal antibodies." J.Clin.Invest.81. 110-118 (1988)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Issei Komuro,et al.: "Molecular cloning and characterization of a Ca^<2+> +Mg^<2+> -dependent adenosine triphosphatase from rat cardiac sarcoplasmic reticulum.: Regulation of its expression by pressure overload and developmental stage." J.Clin.Invest.83. 1102-1108 (1989)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshio Yazaki,et al.: "Cardiac mechanics and function in the normal and diseased heart" Springer-Verlag Tokyo, 63-72 (1989)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshio Yazaki,et al.: "Cardiomyopathy Update 2 Hypertrophic Cardiomyopathy" University of Tokyo Press, 97-111 (1989)

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    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masahiko Kurabayashi, et al.: "Molecular cloning and characterization of human cardiac alpha-and beta-form myosin heavy chain complementary DNA clones." J. Clin. Invest.82. 524-531 (1988)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Issei Komuro, et al.: "Expression of cellular oncogenes in the myocardium during the developmental stage and pressure-overload hypertrophy of the rat heart." Circ. Res. 62:1075-1079, 1988.

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kazuomi Nomoto, et al.: "Differences in response of myosin isozyme transition of ordinary and specialized myocardium to overload." Circ. Res. 62:1088-1092, 1988.

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masahiko Kurabayashi, et al.: "Molecular cloning and characterization of human atrial and ventricular myosin alkali light chain cDNA clones." J. Biol. Chem. 263:13930-13936, 1988.

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hidetsugu Tsuchimochi, et al.: "Heterogeneity of beta-type myosin isozymes in the human heart and regulational mechanisms in their expression: immunohistochemical study using monoclonal antibodies." J. Clin. Invest. 81:110-118, 1988.

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    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Issei Komuro, et al.: "Molecular cloning and characterization of a Ca^<2+>+Mg^<2+> -dependent adenosine triphosphatase from rat cardiac sarcoplasmic reticulum: regulation of its expression by pressure overload and developmental stage." J. Clin. Invest. 83:1102-1108, 1989.

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshio Yazaki, et al.: Cardiac mechanics and function in the normal and diseased heart.Springer-Verlag Tokyo, 63-72 (1989)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshio Yazaki, et al.: Cardiomyopathy Update 2 Hypertrophic Cardiomyopathy.University of Tokyo Press, 97-111 (1989)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1989 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masahiko Kurabayashi,et al.: "Molecular cloning and characterization of human atrial and ventricular myosin alkali chain cDNA clones." J.Biol.Chem.263. 13930-13936 (1988)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Hidetsugu Tsuchimochi,et al.: "Heterogeneity of beta-type myosin isozymes in the hyman heart and regulational mechanisms in their expression.:Immunohistochemical study using monoclonal antibodies." J.Clin.Invest.81. 110-118 (1988)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshio Yazaki,et al.: "Molecular analysis of cardiac hypertrophy." J.PharmacobioーDyn.12. s-100 (1989)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Issei Komuro,et al.: "Molecular cloning and characterization of a Ca^<2+> +Mg^<2+> -dependent adenosine triphosphatase from rat cardiac sarcoplasmic reticulum.:regulation of its expression by pressure overload and developmental stage." J.Clin.Invest.83. 1102-1108 (1989)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Mitsuaki Isobe,et al.: "Quantification of myocardial infarct size after coronary reperfusion by serum cardiac myosin light chain II in conscious dogs." Circ.Res.65. 684-694 (1989)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Mitsuaki Isobe,et al.: "Infarct sizing after Reperfusion by two-dimensional echocardiography and serum cardiac myosin light chain II in conscious dogs:Dissociation between early left ventricular wall motion and ultimate infarct size." Jpn.Circ.J.53. 1100-1107 (1989)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshio Yazaki,et al.: "Cardiac mechanics and function in the normal and diseased heart" SpringerーVerlag Tokyo, 63-72 (1989)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshio Yazaki,et al.: "Cardiomyopathy Update 2 Hypertrophic Cardiomyopathy" University of Tokyo Press, 97-111 (1989)

    • 関連する報告書
      1989 実績報告書
  • [文献書誌] Yosio,Yazaki;et al.: Asian Med.J.29(9). 510-521 (1986)

    • 関連する報告書
      1988 実績報告書
  • [文献書誌] Yosio,Yazaki;et al.: Jpn.Circ.J.51(6). 676-681 (1987)

    • 関連する報告書
      1988 実績報告書
  • [文献書誌] Hidetsugu,Tsuchimochi;et al.: Lancet. II. 336-337 (1987)

    • 関連する報告書
      1988 実績報告書
  • [文献書誌] Mitsuaki,Isobe;et al.: Circuration. 76(6). 2151-2161 (1987)

    • 関連する報告書
      1988 実績報告書
  • [文献書誌] Issei,Komuro;et al.: Circ.Res.61(6). 859-865 (1987)

    • 関連する報告書
      1988 実績報告書
  • [文献書誌] Hidetsugu,Tsuchimochi;et al.: J.Clin.Invest.81(1). 110-118 (1988)

    • 関連する報告書
      1988 実績報告書
  • [文献書誌] Yosio,Yazaki;et al.: "Distribution of cadiac myosin isozymes in human rat heart in "Heart Function and Merabolism"" Matinus Nijhoff Publishing, 12 (1987)

    • 関連する報告書
      1988 実績報告書

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公開日: 1987-04-01   更新日: 2016-04-21  

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