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筋細胞膜の糖尿病態修飾による薬物感受性の増強作用機序の研究

研究課題

研究課題/領域番号 62480118
研究種目

一般研究(B)

配分区分補助金
研究分野 薬理学一般
研究機関富山医科薬科大学

研究代表者

木村 正康  富山医科薬科大学, 薬学部, 教授 (60019099)

研究分担者 古林 伸二郎  富山医科薬科大学, 薬学部, 助手 (10186744)
木村 郁子  富山医科薬科大学, 薬学部, 助教授 (70019131)
研究期間 (年度) 1987 – 1988
研究課題ステータス 完了 (1988年度)
配分額 *注記
5,800千円 (直接経費: 5,800千円)
1988年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
1987年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
キーワード糖尿病態 / 筋細胞膜 / 細胞内Ca動員 / スクシニルコリンの作用点 / 新しいCaトランジェント成分 / Bーユーデスモールの増強作用機序 / 糖尿病態による細胞内Ca動員 / Ca誘発脱感作 / パッチクランプ法 / β-ユーデスモール / 筋細胞内の遊離Ca / Ca トランジェント / スクシニルコリン / アセチルコリンエステレース阻害剤 / アセチルコリン受容体チャネルコンダクタンス / 細胞内Ca / 細胞膜の修飾 / 筋Ca含有量
研究概要

本研究は神経疾患に臨床上用いられる漢方方剤の有効成分を探索し、その新しい遮断作用機序を究明する目的が発想であった。すなわち、脱分極性遮断作用薬だけが神経筋シナプスの抑制効果において、糖尿病態によって選択的に増強される機序の解明を志向した。2年間で得られた結論は次の通り。
1)糖尿病態筋細胞膜は電気生理学的に異常を来し、静止膜電位は浅く、膜コンダクタンスは低下し、カルシウム流入も抑制されている。
2)この原因は細胞膜が修飾されて、スクシニルコリンとの結合様式を正から負の協同性に変異させた。更に、筋組織におけるカルシュウム分布が偏在し、細胞内カルシュウム濃度が亢進している。その為カルシュウム依存性中性プロテアーゼが活性化していることを測定し得た。従って、細胞膜の異常は細胞内カルシュウムが膜内面にも密集し修飾した結果と作業仮説を設けた。
3)細胞内カルシュウムの動態を検討し、糖尿病態と除神経状態とでカルシュウム動員様式に差異があることを確認し、スクシニルコリンの作用機序に直接関連のあるカルシュウムチャンネルの存在の可能性を示し、それがコリンエステラーゼ阻害薬によってカルシュウム動員に一役を荷い、収縮に関連しない新しいカルシュウムトランジェント成分であることの証拠を得た。またパッチクランプの実験から、スクシニルコリンの効果や外液の高濃度カルシュウムによってカルシュウムチャンネルが抑制されることを観察し得た。
4)一方、漢方薬蒼求の有効成分Bーユーデスモールの神経筋シナプス遮断効果が糖尿病態で増強することを実証し、その機序は糖尿病態筋では細胞内カルシュウムによって細胞膜が脱感作状態を形成し、それをBーユーデスモールが経時的に強化しているという仮説を提起することが出来た。
以上の結果から、漢方薬有効成分の作用機序が明らかとなり、同時に新しいパターンの薬理作用機序を示し得た。

報告書

(3件)
  • 1988 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1987 実績報告書
  • 研究成果

    (33件)

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  • [文献書誌] Kimura,I.;Kondoh,T.;Kimura,M.: Nature,New Biology. (1989)

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  • [文献書誌] Kimura,I.;Kondoh,T.;Kimura,M.: Neuropharmacology. (1989)

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  • [文献書誌] Kimura,I.;Nojima,H.;Kimura,M.: Pfluger Archiv. (1989)

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  • [文献書誌] Muroi,M.;Tanaka,K.;Kimura,I.;Kimura,M.: Japan.J.Pharmacol.(1989)

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  • [文献書誌] Kimura,M.;Kobayashi,S.;Fujihara,M.;Hoshino,N.;Kimura,I.: Endocrinologia Japonica. (1989)

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  • [文献書誌] Kimura,I.;Nakamura,T.;Kimura,M.: Japan.J.Pharmacol.47. 197-199 (1989)

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  • [文献書誌] Kimura,M.;Kimura,I.;Nakamura,T.;Nojima,H.: Diabetologia. 31. 103-107 (1987)

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      1988 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura,M.;Kimura,I.;Fujihara,M.;Hoshino,N.: Life Sciences. 42. 1029-1036 (1988)

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      1988 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura,M.;Kobayashi,S.;Nakagawa,M.;Kimura,I.: Endocrinologia Japonica. (1989)

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  • [文献書誌] 木村正康,木村郁子,松井哲夫,古林伸二郎: "遺伝性肥満型糖尿病マウスKK-CA^ソの病態薬理学的特色ーアロキサンおよびストレプトゾトシン糖尿病マウスとの比較ー糖尿病動物第2巻" 医薬ジャーナル社, 138-147 (1988)

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      1988 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura,I.;Kimura,M.: "Modification of Ca^<2+>transients by diabetes and denervation in mouse diaphragm muscles stimulated directly.In Polyol Pathway and Its Role in Diabetic Complications.ed.by Sakamoto" Elsevier Science, 502-504 (1987)

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      1988 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura,I.;Kimura,M.: "Modification of Ca^<2+>transients by diabetes and denervation in mouse diaphragm muscles stimulated directly.In Polyol Pathway and Its Role in Diabetic Complications." Elsevier Science., 502-504 (1988)

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      1988 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura I; Kondoh T; Kimura M: "Postsynaptic nicotinic ACh receptor-operated intracellular Ca^<2+> release" Nature, New Biology. (1989)

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  • [文献書誌] Kimura I; Kondoh T; Kimura M: "ACh receptor-mediated alteration of intracellular Ca^<2+> release" Neuropharmacology. (1989)

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  • [文献書誌] Kimura I; Nojima H; Kimura M: "Ca^<2+>-dependence of acetylcholine receptor-channel conductance at endplates of muscle cells of adult mouse" Pfluger Archiv. (1989)

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  • [文献書誌] Muroi M; Tanaka K; Kimura I; Kimura M: " -eudesmol (a main component of atractylodes lancea)-induced potentiation of depolarizing neuromuscular blockade in diaphragm muscles of normal and diabetic mice" Japan. J. Pharmacol.(1989)

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  • [文献書誌] Kimura M; Kobayashi S; Fujihara M; Hoshino N; Kimura I: "Diabetic state-induced activation of calcium-activated neutral proteinase in mouse skeletal muscle" Endocrinologia Japonica. (1989)

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      1988 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura I; Nakamura T; Kimura M: "Alloxan-diabetic state-induced suppression of Ca^<2+>dependent slow action potentials in mouse diaphragm muscle" Japan. J. Pharmacol.47. 197-199 (1989)

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      1988 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura M; Kimura I; Nakamura T; Nojima H: "Diabetic state-induced modification of resting membrane potential and conductance in diaphragm muscle of alloxan and diabetic KK-CA^y mice" Diabetologia. 31. 103-107 (1987)

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      1988 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura M; Kimura I; Fujihara M; Hoshino N: "Diabetic state-induced modifications of succinylcholine binding mode in the microsomal fractions of mouse skeletal muscles" Life Sciences. 42. 1029-1036 (1988)

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      1988 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura M; Kobayashi S; Nakagawa M; Kimura I: "Diabetic state-induced modification of contents of Ca, Mg, Fe and Zn in skeletal, cardiac and smooth muscles of mice" Endocrinologia Japonica. (1989)

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      1988 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura I; Kimura M; Kimura M: Modification of Ca^<2+> transients by diabetes and denervation in mouse diaphragm muscles stimulated directly. In Polyol Pathway and Its Role in Diabetic. Complications, Elsevier Science, 502-504 (1988)

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  • [文献書誌] Kimura M; Kimura I: Neuromuscular disorders in the diabetic mouse : Effects of junction blockers. In Recent Trends in Management of Diabetes Mellitus.Elsevier Science, 409-412 (1987)

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      1988 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura,I;Kondoh,T;Kimura,M: Nature,New Biology. (1989)

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      1988 実績報告書
  • [文献書誌] Kimura,I;Kondoh,T;Kimura,M: Neuropharmacology. (1989)

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      1988 実績報告書
  • [文献書誌] Kimura,I;Nojima,H;Kimura,M: Pfluger Archiv. (1989)

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      1988 実績報告書
  • [文献書誌] Muroi,M;Tanaka,K;Kimura,I;Kimura,M: Japan.J.Pharmacol.(1989)

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      1988 実績報告書
  • [文献書誌] Kimura,M;Kobayashi,S;Fujihara,M;Hoshino,N;Kimura,I: Endocrinologia Japonica. (1989)

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      1988 実績報告書
  • [文献書誌] Kimura,I;Nakamura,T;Kimura,M: Japan.J.Pharmacol.47. 197-199 (1989)

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      1988 実績報告書
  • [文献書誌] Kimura,I;Kimura,M;Kimura,M: "Modification of Ca^<2+> transients by diabetes and denervation in mouse diaphragm muscles stimulated directly.In Polyol Pathway and Its Role in Diabetic Complications.ed.by Sakamot" Elsevier Science, 502-504 (1988)

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      1988 実績報告書
  • [文献書誌] 木村正康、木村郁子、松井哲夫、古林伸二郎: "遺伝性肥満型糖尿病マウスKK-CA^<-1>の病態薬理学的特色-アロキサンおよびストレプトゾトシン糖尿病マウスとの比較-糖尿病動物第2巻" 医薬ジャーナル社, 138-147 (1988)

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      1988 実績報告書
  • [文献書誌] M.Kimura;I.Kimura;T.Nakamura;H.Nojima: Diabetologia. 31. (1987)

    • 関連する報告書
      1987 実績報告書
  • [文献書誌] M.Kimura;I.Kimura;M.Fujihara;N.Hoshino: Life Sciences. 42. 1029-1036 (1988)

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      1987 実績報告書

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公開日: 1987-04-01   更新日: 2016-04-21  

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