| 研究課題/領域番号 |
62480431
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
堀 了平 京都大学, 医学部, 教授 (40001036)
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| 研究分担者 |
桜井 恒太郎 京都大学, 医学部, 講師 (80127084)
谷川原 裕介 (谷川原 祐介) 京都大学, 医学部, 助手 (30179832)
安原 眞人 京都大学, 医学部, 講師 (00127151)
神谷 晃 京都大学, 医学部, 講師 (90124792)
乾 賢一 京都大学, 医学部, 助教授 (70034030)
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| 研究期間 (年度) |
1987 – 1989
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| 研究課題ステータス |
完了 (1989年度)
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| 配分額 *注記 |
6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
1989年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
1988年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1987年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
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| キーワード | 抗不整脈薬 / pharmacokinetics / pharmacodynamics / 薬物投与計画 / 病態モデル動物 / 不整脈 / 甲状腺機能亢進症 / 腎疾患 / 初回通過効果 / バイオアベイラビリティ- / アジマリン / プロプラノロ-ル / 抗不整脈剤 / 薬物体内動態 / 薬理効果 / 病態 / 甲状腺機能亢進 / 心拍数依存性 / 心電図 / エフェクトコンパートメントモデル |
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| 研究概要 |
不整脈の薬物療法においては治療効果に著しい個体差が認められ、臨床上重要な問題とされている。本研究では、このような個体差を生ずる原因として心臓機能に影響を及ぼす可能性のある各種病態に着目し、病態時における抗不整脈剤の体内動態と薬理効果の関係につき3年間にわたり系統的な検討を加え、以下の成果を得た。
1.血漿中非結合型薬物が単純拡散により仮想的な作用部位コンパ-トメントに移行し薬理効果を発現するというモデルにより、抗不整脈剤アジマリン投与後の心電図変化と薬物血中濃度の関係につき、速度論解析が可能となった。
2.ラットの冠動脈結紮により生ずる虚血性不整脈及び再灌流性不整脈に対するアジマリンの作用から、不整脈の種類、薬物投与のタイミング、及び心臓の局所薬物濃度が抗不整脈効果に影響する重要な因子であることが明らかとなった。
3.甲状腺機能亢進症モデルラットではアジマリンに対する感受性の増大を示した。摘出心灌流実験より、アジマリンの伝導抑制効果が心拍数に依存することが明らかとなり、甲状腺機能亢進に伴う心拍数の増大がアジマリンに対する感受性増大を引き起こしたものと推察された。
4.腎疾患ラットはアジマリン経口投与時のアベイラビリティ-の増大を示した。腎疾患時においてアジマリンの小腸からの吸収速度は正常時よりも増加し、肝臓における初回通過効果の非線形性と相俟って、薬物血中濃度が上昇したものと考察された。
以上、各種病態モデル動物を用いて、抗不整脈剤の薬効発現における変動因子のいくつかを明らかにすることができた。これらの結果は、抗不整脈剤の薬効評価法の確立や臨床における投与設計に有用な基礎的知見と考えられる。
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